anafilatoxina

**Definição:** Anafilatoxinas são fragmentos de baixo peso molecular (~9–10 kDa) liberados durante a ativação do complemento: C3a, C4a e C5a. Potência: C5a > C3a >> C4a (C4a tem atividade fraca e é discutida em humanos).

**Geração:** - Via clássica/das lectinas: C4 é clivado por C1s ou MASP-2 → C4a + C4b; C2 é clivado → C2a/C2b; C4b2a = C3 convertase, que cliva C3 → C3a + C3b. - Via alternativa: C3bBb = C3 convertase (C3a é liberado). - A C5 convertase (C4b2a3b ou C3bBb3b) cliva C5 → C5a (anafilatoxina, solúvel) + C5b (inicia o complexo de ataque à membrana, C5b-9).

**Receptores:** C3aR e C5aR1 (CD88) são receptores acoplados à proteína G (Gq); C5a também se liga a C5aR2 (C5L2). São encontrados em mastócitos, basófilos, neutrófilos, monócitos/macrófagos, endotélio e musculatura lisa.

**Efeitos:** - Degranulação de mastócitos/basófilos → liberação de histamina → vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, broncoconstrição e contração da musculatura lisa. Isso pode mimetizar a anafilaxia mediada por IgE, razão pela qual são chamadas de anafilatoxinas. - C5a: potente quimiotaxia e ativação de neutrófilos, aumento da expressão de moléculas de adesão e burst respiratório. - C3a/C5a: promovem inflamação, liberação de citocinas e ativação plaquetária/endotelial.

**Regulação:** A carboxipeptidase N sérica remove a arginina C-terminal, produzindo C3a-desArg e C5a-desArg. C3a-desArg (também chamada de proteína estimuladora da acilação) perde a atividade de anafilatoxina. C5a-desArg mantém atividade fraca e conserva alguma atividade quimiotática.

**Correlações clínicas:** - Reações anafilactoides (não mediadas por IgE): ativação do complemento por meios de contraste radiológicos, alguns fármacos e membranas de diálise. A doença por imunocomplexos de hipersensibilidade tipo III (doença do soro, LES, GN pós-estreptocócica) gera anafilatoxinas que promovem a inflamação. - Reações transfusionais (TRALI, reações anafiláticas) e sepse/SDRA: C5a contribui para a disfunção de neutrófilos e a lesão de órgãos. - Angioedema hereditário (deficiência do inibidor da C1 esterase): ↓C4 e ↓C2 com bradicinina sem regulação → angioedema sem urticária. É mediado por bradicinina, não por anafilatoxinas, mas o C4 é consumido. Inibidores da ECA também são desencadeantes. - Hemoglobinúria paroxística noturna: deficiência de DAF (CD55) e CD59, proteínas ancoradas por GPI → hemólise mediada pelo complemento. O eculizumabe (anti-C5) bloqueia a clivagem de C5, reduzindo tanto C5a quanto a formação do CAM. Risco: infecções por Neisseria, portanto vacinar. O avacopan (antagonista de C5aR) é usado na vasculite associada a ANCA. - Deficiências dos componentes terminais do complemento (C5–C9): infecções recorrentes por Neisseria.

**Pérolas de alto rendimento:** - C3a, C4a, C5a = anafilatoxinas; C5a é a mais potente. - C5a = quimiotaxia de neutrófilos; C3b = opsonização; C5b-9 = lise pelo CAM. - Os efeitos das anafilatoxinas são independentes de IgE, portanto não são bloqueados por terapia direcionada à IgE. O tratamento da anafilaxia continua sendo, primeiro, epinefrina IM.