MHC classe I

**Estrutura** - Heterodímero: uma cadeia α (pesada) transmembrana com 3 domínios (α1, α2, α3) mais β2-microglobulina (β2m; codificada no cromossomo 15, fora do locus do MHC) associada de forma não covalente. - O sulco de ligação ao peptídeo é formado por α1 e α2 e acomoda peptídeos de cerca de 8-10 aminoácidos. - O domínio α3 liga o CD8 (CD8 × MHC I = 8; 2 × 4 = 8 para MHC II/CD4 é um mnemônico comum: "MHC 1 × CD8 = 8", "MHC 2 × CD4 = 8"). - Genes: HLA-A, HLA-B, HLA-C (clássicos), no cromossomo 6p. São expressos de forma codominante, de modo que cada pessoa tem até 6 alelos diferentes de classe I. Não clássicos: HLA-E, -F, -G (o HLA-G protege o trofoblasto fetal das células NK).

**Processamento do antígeno (via endógena)** 1. Proteínas citosólicas (virais, tumorais, próprias) são degradadas pelo proteassomo (o imunoproteassomo é induzido pelo IFN-γ). 2. Os peptídeos são transportados para o RE pelo TAP (transporter associated with antigen processing). 3. No RE, o complexo de carregamento de peptídeos (calreticulina, tapasina, ERp57, TAP) carrega o peptídeo na cadeia α/β2m. A ERAP apara os peptídeos. 4. O complexo estável peptídeo-MHC I segue pelo Golgi até a superfície celular. - IFN-α, -β e -γ aumentam a expressão do MHC I.

**Função e interações imunes** - O TCR dos linfócitos T CD8+ reconhece o complexo peptídeo-MHC I, levando à destruição citotóxica por perforina/granzima e Fas-FasL. - As células NK usam receptores inibitórios (KIRs, CD94/NKG2A) que se ligam ao MHC I e, assim, poupam células saudáveis. Células que perdem o MHC I (vírus, tumores) são destruídas pelas células NK ("missing self"). - Apresentação cruzada: certas células dendríticas apresentam antígeno exógeno no MHC I para ativar linfócitos T CD8+ virgens. - Seleção positiva no córtex tímico: os linfócitos T que se ligam ao MHC I tornam-se CD8+. - Aloreatividade: a incompatibilidade de MHC leva à rejeição do enxerto. O MHC do doador é reconhecido pelas vias direta e indireta.

**Associações clínicas** - Evasão imune viral: HSV (ICP47 inibe o TAP), CMV (US2/US11 degradam o MHC I), adenovírus e o Nef do HIV reduzem a expressão do MHC I. - Síndrome do linfócito nu tipo I: a deficiência de TAP ou de tapasina causa ausência de expressão de MHC I na superfície, com infecções bacterianas respiratórias de repetição e, às vezes, lesões cutâneas granulomatosas necrosantes. - Escape tumoral: a perda de β2m ou a redução da expressão do MHC I ajuda os tumores a evadir os linfócitos T CD8+. - HLA-B27: espondilite anquilosante, artrite reativa, artrite psoriásica e artropatia associada a doença inflamatória intestinal (PAIR). - HLA-B51: doença de Behçet. - HLA-B57:01: hipersensibilidade ao abacavir (rastrear antes do uso). HLA-B15:02: SSJ/NET por carbamazepina em pacientes asiáticos. HLA-B58:01: hipersensibilidade ao alopurinol. - HLA-A3 (e a mutação C282Y no HFE, que é semelhante ao MHC I): hemocromatose hereditária. O HFE é uma proteína semelhante ao MHC I. - A hiperplasia adrenal congênita (deficiência de 21-hidroxilase) está ligada à região adjacente do MHC III.

**MHC I vs MHC II (comparação de alto rendimento)** - MHC I: HLA-A, -B, -C; todas as células nucleadas e plaquetas; antígeno endógeno; linfócitos T CD8+; peptídeos carregados no RE; a β2m é necessária. - MHC II: HLA-DP, -DQ, -DR; apenas APCs (células dendríticas, macrófagos, linfócitos B e endotélio ativado/epitélio tímico); antígeno exógeno; linfócitos T CD4+; carregado nos endossomos após a cadeia invariante ser substituída pelo CLIP e a ação do HLA-DM. - Os distúrbios do MHC II incluem a síndrome do linfócito nu tipo II (mutações em CIITA/RFX) e associações como HLA-DR3/DR4 (diabetes tipo 1), DR2 (EM, Goodpasture, LES), DR5 (anemia perniciosa, Hashimoto), DQ2/DQ8 (doença celíaca) e DR4 (artrite reumatoide).