região Fab

**Estrutura** - Gerada pela clivagem da IgG pela papaína acima da região da dobradiça: produz 2 fragmentos Fab + 1 fragmento Fc. (A pepsina cliva abaixo da dobradiça e produz um fragmento F(ab')2, que continua bivalente, mais o Fc degradado.) - Composição de cada Fab: cadeia leve (VL + CL) + porção da cadeia pesada (VH + CH1), unidas por uma ligação dissulfeto entre CL e CH1. - Os domínios variáveis (VL e VH) contêm 3 regiões hipervariáveis cada, chamadas regiões determinantes de complementaridade (CDR1-3). A CDR3 é a mais variável. Juntas formam o sítio de ligação ao antígeno (parátopo), que reconhece o epítopo. - Os domínios constantes (CL, CH1) são iguais para um dado isotipo e tipo de cadeia leve (kappa ou lambda).

**Geração de diversidade (especificidade ao antígeno)** - Recombinação V(D)J (cadeia pesada: V, D, J; cadeia leve: V, J), mediada por RAG1/RAG2 e TdT (adiciona nucleotídeos N), na medula óssea. - Pareamento aleatório das cadeias pesada e leve. - Hipermutação somática e maturação de afinidade nos centros germinativos dos linfonodos (dependente de AID; ocorre após a exposição ao antígeno), que alteram a afinidade do Fab. - A troca de classe altera a região Fc (cadeia pesada constante), e NÃO o Fab/a especificidade ao antígeno. A região variável permanece a mesma. - Exclusão alélica: cada célula B expressa um alelo de cadeia pesada e um de cadeia leve, de modo que cada célula B tem uma única especificidade antigênica.

**Fab vs. Fc** - Fab: ligação ao antígeno (variável). As funções incluem neutralização de toxinas e vírus, bloqueio da adesão de patógenos e aglutinação. - Fc (CH2-CH3, constante): funções efetoras. Incluem ativação do complemento (C1q se liga a IgG/IgM), opsonização por meio de receptores Fc em fagócitos, e ADCC (células NK via CD16), ligação a mastócitos (IgE) e transferência placentária (IgG via FcRn neonatal).

**Relevância clínica (alto rendimento)** - **Fab antidigoxina (DigiFab):** fragmentos Fab ovinos usados na intoxicação por digoxina (hipercalemia, arritmias). O Fab não tem Fc, portanto é menos imunogênico e tem boa penetração tecidual e depuração renal. - **CroFab / Anavip:** antiveneno de Fab (ou F(ab')2) para envenenamento por serpentes da família Viperidae (pit vipers) norte-americanas (cascavel). - **Fragmentos de anticorpos monoclonais:** abciximabe (Fab contra GPIIb/IIIa), ranibizumabe (Fab anti-VEGF para DMRI úmida), certolizumabe pegol (Fab peguilado contra TNF-alfa), idarucizumabe (Fab que reverte o dabigatrana). A ausência de Fc significa ausência de ativação do complemento ou de ADCC. - **Estrutura das imunoglobulinas nas doenças:** - Mieloma múltiplo: produção de Ig monoclonal. Cadeias leves livres (proteínas de Bence Jones) são encontradas na urina e causam nefropatia por cilindros. A eletroforese de proteínas séricas mostra pico M. - Macroglobulinemia de Waldenström: paraproteína IgM. - Amiloidose AL: depósitos de cadeias leves (região variável). - **Hipersensibilidade tipo II/III e autoimunidade:** autoanticorpos patogênicos se ligam ao autoantígeno por meio do Fab (p. ex., anti-receptor de AChR na miastenia gravis, anti-dsDNA no LES). - **Idiotipo:** os determinantes antigênicos exclusivos da região variável do Fab. Os anticorpos anti-idiotípicos são um conceito na regulação imune. - **Fator reumatoide:** IgM que se liga à porção Fc da IgG (não ao Fab). - **Incompatibilidade de tipo sanguíneo/imunodeficiência:** a agamaglobulinemia ligada ao X (de Bruton) (mutação de BTK) resulta em ausência de células B maduras e pouca ou nenhuma produção de anticorpos, com infecções bacterianas recorrentes após o declínio da IgG materna (~6 meses).

**Recursos mnemônicos** - Fab = "Fragment, antigen-binding" (A de antigen, "arms" [braços]); Fc = "Fragment, crystallizable" (constante, "crystallizes", "stem" [haste]). - Papain: "Pa" = "Pieces": 2 Fab + 1 Fc. Pepsin: F(ab')2 "bivalent."