recombinação VDJ

A recombinação VDJ é um processo de recombinação somática que gera a vasta diversidade de receptores de antígenos (cadeias pesadas/leves das imunoglobulinas nas células B, cadeias alfa/beta ou gama/delta do TCR nas células T) necessária para a imunidade adaptativa. Durante o desenvolvimento dos linfócitos, as enzimas RAG1 e RAG2 reconhecem as sequências sinal de recombinação (RSS) que flanqueiam os segmentos gênicos V, D e J e introduzem quebras de fita dupla no DNA, permitindo a combinação aleatória de um segmento V, um D (para cadeia pesada/TCR beta) e um J. A desoxinucleotidil transferase terminal (TdT) adiciona nucleotídeos aleatórios (regiões N) nas junções, aumentando ainda mais a diversidade; isso é chamado de diversidade juncional. A maquinaria de reparo por junção de extremidades não homólogas (NHEJ) (incluindo Artemis, DNA-PK, XRCC4, DNA ligase IV) então religa as extremidades do DNA. Essa diversidade combinatória e juncional permite, teoricamente, a geração de >10^9 receptores de antígenos únicos a partir de uma sequência genômica limitada, formando a base do repertório imune. Clinicamente, defeitos em RAG1/RAG2 causam uma forma de imunodeficiência combinada grave (SCID) com ausência de células T e B (SCID T-B-NK+), enquanto defeitos em Artemis ou DNA-PK causam SCID radiossensível (SCID T-B-NK+ com radiossensibilidade). A síndrome de Omenn resulta de mutações hipomórficas de RAG, causando atividade parcial de recombinação VDJ com células T autorreativas, levando a eritrodermia, linfadenopatia e eosinofilia. Compreender a recombinação VDJ também é importante para entender as neoplasias linfoides, pois eventos aberrantes de recombinação podem levar a translocações oncogênicas (p. ex., BCL2-IGH no linfoma folicular, MYC-IGH no linfoma de Burkitt).