receptor do tipo Toll

**Definição e localização:** Os TLRs são PRRs transmembrana expressos em macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, epitélio de mucosas e alguns linfócitos. Os TLRs de superfície celular (TLR1, 2, 4, 5, 6) detectam componentes bacterianos/fúngicos extracelulares; os TLRs endossomais (TLR3, 7, 8, 9) detectam ácidos nucleicos de vírus e bactérias.

**Principais ligantes (alto rendimento):** - TLR2 (com TLR1 ou TLR6): lipoproteínas, peptidoglicano, ácido lipoteicoico (bactérias gram-positivas), zimosana - TLR3: RNA de fita dupla (vírus) - TLR4 (com MD-2 e CD14): LPS/lipídio A de bactérias gram-negativas; também a proteína F do VSR - TLR5: flagelina bacteriana - TLR7/8: RNA de fita simples (p. ex., influenza, HIV) - TLR9: motivos CpG não metilados do DNA (bactérias, vírus)

**Sinalização:** A ligação do ligante leva ao recrutamento da proteína adaptadora MyD88 (usada por todos os TLRs, exceto o TLR3; o TLR4 também usa TRIF). MyD88 → IRAK → TRAF6 → ativação de NF-κB e das MAP quinases → transcrição de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12), quimiocinas e moléculas de adesão. TLR3, TLR4 (via TRIF) e TLR7/8/9 ativam IRF3/IRF7 → interferons do tipo I (IFN-α/β). Os TLRs também aumentam a expressão de moléculas coestimuladoras (B7/CD80/86) nas APCs, ligando a imunidade inata à adaptativa (polarização Th1 via IL-12).

**Significado clínico:** - Sepse/choque séptico: a ligação do LPS ao TLR4 (via proteína ligadora de LPS e CD14) causa liberação maciça de TNF-α, IL-1 e IL-6 → febre, vasodilatação, hipotensão, CIVD. - Deficiência de MyD88 ou IRAK-4: infecções bacterianas piogênicas recorrentes e graves (p. ex., S. aureus, S. pneumoniae) na infância, com respostas inflamatórias atenuadas (febre e elevação da PCR discretas). - Deficiência de TLR3 / UNC-93B: suscetibilidade à encefalite por HSV-1. - Autoimunidade: o reconhecimento de ácidos nucleicos próprios por TLR7/9 contribui para o LES; a sinalização dos TLRs está implicada na aterosclerose, na AR e na doença inflamatória intestinal. - Terapêutica: imiquimode (agonista de TLR7) para ceratose actínica, carcinoma basocelular superficial e condilomas genitais; o oligonucleotídeo CpG (agonista de TLR9) é adjuvante da vacina contra hepatite B (Heplisav-B); o monofosforil lipídio A (agonista de TLR4) é adjuvante em vacinas (p. ex., AS01B da Shingrix, AS04 da Cervarix); a hidroxicloroquina inibe parcialmente a sinalização endossomal de TLR7/9. - Nomenclatura: nomeados a partir da proteína Toll da Drosophila (padronização dorsoventral e defesa antifúngica); Hoffmann e Beutler receberam o Prêmio Nobel de 2011 pelas descobertas dos TLRs.

**Conceitos relacionados a diferenciar:** receptores do tipo NOD (NOD1/2, citosólicos; detectam fragmentos de peptidoglicano; mutações de NOD2 → doença de Crohn; também formação de inflamassoma via NLRP3), receptores do tipo RIG-I (RNA viral citosólico) e receptores de lectina do tipo C (β-glucano fúngico, p. ex., Dectin-1). Os TLRs são codificados na linhagem germinativa e não sofrem recombinação somática, ao contrário do TCR/BCR.

**Pérola para a prova:** Imunidade inata = rápida, inespecífica, sem memória, usa PRRs codificados na linhagem germinativa, como os TLRs. LPS de gram-negativas → TLR4; gram-positivas → TLR2; flagelina → TLR5; dsRNA viral → TLR3; DNA CpG → TLR9.