seleção positiva

**Localização e células:** Córtex tímico. As células epiteliais corticais apresentam peptídeos próprios no MHC I e no MHC II para timócitos duplo-positivos (CD4+CD8+) que rearranjaram a cadeia α do TCR (a cadeia β é rearranjada antes, na fase duplo-negativa, e se pareia com o pré-Tα).

**Mecanismo:** - Timócitos com TCRs capazes de reconhecer o MHC próprio com afinidade fraca a moderada recebem sinais de sobrevivência e continuam a amadurecer. - Timócitos que não conseguem se ligar ao MHC próprio não recebem sinal e morrem por apoptose ("morte por negligência"). Esta é a maioria (~95%) dos timócitos. - Comprometimento de linhagem: o reconhecimento do MHC II leva a células CD4+ (Th) e perda de CD8. O reconhecimento do MHC I leva a células CD8+ (Tc) e perda de CD4.

**Resultado:** As células T que sobrevivem são restritas ao MHC próprio. Elas só conseguem reconhecer o antígeno quando ele é apresentado nas moléculas de MHC do próprio hospedeiro.

**Seleção positiva vs. seleção negativa:** - A seleção positiva ocorre no córtex. Ela testa o reconhecimento fraco do MHC próprio, e a falha causa morte por negligência. Garante a restrição ao MHC. - A seleção negativa ocorre na medula (junção corticomedular). Ela testa a ligação forte ao autoantígeno no MHC, e a falha em passar causa deleção clonal por apoptose. Garante a autotolerância. - As células epiteliais tímicas medulares (mTECs) expressam AIRE, que promove a expressão de antígenos de tecidos periféricos para a seleção negativa. A mutação de AIRE causa a síndrome poliendócrina autoimune tipo 1 (APS-1): candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal. - As células epiteliais tímicas corticais conduzem a seleção positiva. As células epiteliais medulares e as células dendríticas/macrófagos conduzem a seleção negativa.

**Correlações clínicas:** - A síndrome de DiGeorge (deleção 22q11) causa aplasia ou hipoplasia tímica, de modo que não há seleção positiva e resulta deficiência de células T. Achados: sombra tímica ausente, hipocalcemia, defeitos cardíacos e infecções virais/fúngicas recorrentes. - A deficiência de MHC II (síndrome do linfócito nu tipo II) causa ausência de seleção positiva de células T CD4+, de modo que as células CD4+ ficam baixas. - A deficiência de MHC I (síndrome do linfócito nu tipo I, deficiência de TAP) causa baixa de células T CD8+. - A SCID (p. ex., defeitos de RAG ou ADA) causa falha no rearranjo do TCR, de modo que os timócitos nunca chegam à seleção positiva. - Mnemônico: Positive = "Present in cortex, binds MHC weakly (Pass if you can recognize)." [Presente no córtex, liga-se fracamente ao MHC (passa se conseguir reconhecer).] Negative = "Not too strong, or you're deleted." [Não forte demais, ou você é deletado.]

**Alto rendimento:** A seleção positiva exige o reconhecimento do MHC próprio pelo TCR (restrição), e a seleção negativa elimina a autorreatividade forte (tolerância). A falha da seleção negativa leva à autoimunidade.