rejeição crônica do enxerto

**Tempo de ocorrência:** Meses a anos após o transplante (em contraste: hiperaguda = minutos a horas; aguda = semanas a meses, tipicamente nos primeiros 6 meses).

**Fisiopatologia:** - Combinação de respostas imunes celulares e mediadas por anticorpos (humorais) contra aloantígenos do doador (MHC/HLA classes I e II), frequentemente com contribuições não imunes (lesão de isquemia-reperfusão, hipertensão, hiperlipidemia, infecção por CMV, toxicidade dos inibidores de calcineurina). - Predomina a via indireta de aloreconhecimento: as APCs do receptor processam e apresentam peptídeos do MHC do doador aos linfócitos T CD4+ do receptor. Essas células secretam citocinas (p. ex., IFN-γ, TGF-β) e ativam macrófagos, causando inflamação crônica. Fatores de crescimento promovem proliferação de músculo liso e fibrose. - Os anticorpos específicos contra o doador causam lesão endotelial crônica (rejeição crônica mediada por anticorpos, frequentemente com deposição de C4d). - Resultado final: proliferação intimal concêntrica, estreitamento vascular, isquemia, fibrose intersticial e atrofia do parênquima.

**Manifestações específicas por órgão (alto rendimento):** - **Rim:** Nefropatia crônica do aloenxerto / fibrose intersticial e atrofia tubular (FI/AT); glomerulopatia do transplante (membrana basal glomerular duplicada); elevação gradual da creatinina, proteinúria, hipertensão. - **Coração:** Vasculopatia do aloenxerto cardíaco (estreitamento concêntrico difuso das artérias coronárias). Como o coração é desnervado, os pacientes frequentemente não têm angina, de modo que a apresentação pode ser insuficiência cardíaca, arritmia ou morte súbita. - **Pulmão:** Síndrome de bronquiolite obliterante, com declínio progressivo do fluxo aéreo obstrutivo (queda do VEF1), dispneia e tosse. - **Fígado:** Síndrome do desaparecimento dos ductos biliares (ductopenia) com colestase, além de arteriopatia obliterativa.

**Histologia:** Fibrose intimal obliterativa/arteriosclerose, fibrose intersticial, atrofia e infiltrados mononucleares.

**Significado clínico/conduta:** - Uma das principais causas de perda tardia do enxerto. - Em grande parte irreversível e relativamente resistente à imunossupressão padrão; a lesão é fibrótica, e não inflamatória aguda. - Conduta: otimizar a imunossupressão (p. ex., minimizar a toxicidade dos inibidores de calcineurina, considerar a troca para inibidores de mTOR como sirolimo/everolimo, que podem reduzir a vasculopatia), controlar a pressão arterial e os lipídios, tratar o CMV e monitorar os anticorpos específicos contra o doador. O retransplante é o tratamento definitivo na doença avançada.

**Comparação dos tipos de rejeição:** - *Hiperaguda:* Anticorpos pré-formados (hipersensibilidade do tipo II); incompatibilidade ABO ou HLA; ativação do complemento, trombose e necrose. O enxerto deve ser removido. - *Aguda celular:* Mediada por linfócitos T CD8+ e CD4+ (tipo IV); infiltrado linfocitário, endotelialite, tubulite; reversível com imunossupressão. - *Aguda humoral:* Anticorpos de novo; vasculite com deposição de C4d. - *Crônica:* Mista, imune e não imune; fibrose e obliteração vascular; irreversível.

**Pontos-chave para provas:** "Obliterativo" é a palavra-chave (bronquiolite obliterante, vasculopatia, desaparecimento dos ductos biliares). A rejeição crônica não é bem prevenida pela imunossupressão atual, que atua principalmente sobre as respostas agudas dos linfócitos T. A doença do enxerto contra o hospedeiro é um processo distinto (as células imunes do doador atacam o hospedeiro) e não é rejeição crônica do enxerto.