seleção tímica

**Visão geral** Os progenitores da medula óssea entram no timo como timócitos duplo-negativos (CD4-/CD8-), rearranjam os genes do TCR (RAG1/RAG2), tornam-se duplo-positivos (CD4+CD8+) e então passam pela seleção. Resultado: células T virgens CD4+ ou CD8+ simples-positivas, restritas ao MHC próprio e tolerantes ao próprio.

**1. Seleção positiva (CÓRTEX tímico)** - As células epiteliais corticais apresentam peptídeo próprio em MHC I e MHC II aos timócitos duplo-positivos. - O TCR deve se ligar ao MHC próprio com pelo menos baixa afinidade. As células que não se ligam morrem por negligência (apoptose). - Resultado: restrição pelo MHC. A ligação ao MHC II origina células CD4+; a ligação ao MHC I origina células CD8+. - Correlatos clínicos: a deficiência de MHC II (síndrome do linfócito nu) causa poucas células T CD4+. A deficiência de MHC I causa poucas células T CD8+.

**2. Seleção negativa (MEDULA tímica e junção corticomedular)** - As células epiteliais tímicas medulares (mTECs), as células dendríticas e os macrófagos apresentam autoantígenos. A ligação de alta afinidade desencadeia apoptose (deleção clonal, mediada em parte por Bim) ou desvio para células T regulatórias (Tregs FoxP3+). - O AIRE (regulador autoimune) é um fator de transcrição nas mTECs. Ele promove a expressão de antígenos específicos de tecidos periféricos (p. ex., insulina, tireoglobulina), de modo que os timócitos reativos a esses antígenos possam ser deletados. - Resultado: tolerância central. - Correlatos clínicos: - A mutação do AIRE causa APECED (poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica, APS-1). Apresenta-se com candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal (doença de Addison). - A seleção negativa defeituosa contribui para a autoimunidade.

**Pontos-chave** - A seleção positiva pergunta: "Você consegue reconhecer o MHC próprio?" A seleção negativa pergunta: "Você reage fortemente demais ao próprio?" - Córtex = positiva; medula = negativa. Mnemônico: "Positive = Cortex (both have 'C-P' feel); Negative = Medulla." - Apenas cerca de 2-5% dos timócitos sobrevivem. - A tolerância central (timo para células T, medula óssea para células B) é distinta da tolerância periférica (anergia, Tregs, deleção, privilégio imune). - Condições relacionadas: a síndrome de DiGeorge (deleção 22q11.2) causa aplasia tímica e ausência de células T. A SCID envolve desenvolvimento defeituoso das células T (p. ex., mutações de RAG, deficiência de ADA, defeitos da cadeia IL-2Rγ). O timoma está associado à miastenia gravis e, raramente, à aplasia pura de série vermelha e à hipogamaglobulinemia (síndrome de Good). - As células T virgens maduras saem do timo expressando CD3 e CD4 ou CD8, e então circulam para os órgãos linfoides secundários.