padrão molecular associado a patógenos

**Definição:** Os PAMPs são motivos moleculares conservados e essenciais encontrados em patógenos, mas não nas células do hospedeiro, o que permite ao sistema imune inato distinguir o "não próprio" sem exposição prévia. Por serem essenciais para a sobrevivência do micróbio, é difícil que sofram mutação a ponto de desaparecer. Os padrões moleculares associados a danos (DAMPs; p. ex., HMGB1, ATP, ácido úrico, proteínas de choque térmico) são o equivalente na lesão estéril e usam muitos dos mesmos PRRs.

**Receptores (PRRs):** Expressos em macrófagos, células dendríticas, neutrófilos e células epiteliais. - **Receptores do tipo Toll (TLRs):** - TLR2 (com TLR1 ou TLR6): ácido lipoteicoico, lipoproteínas, peptidoglicano (bactérias Gram-positivas) - TLR3: dsRNA (viral) - TLR4 (com MD-2 e CD14): LPS/endotoxina (bactérias Gram-negativas) - TLR5: flagelina - TLR7/8: ssRNA (viral) - TLR9: DNA CpG não metilado (bacteriano/viral) - TLR3, 7, 8 e 9 são endossomais. Os demais ficam na superfície celular. - **Receptores do tipo NOD (NLRs):** citosólicos. NOD1/NOD2 detectam fragmentos de peptidoglicano. A perda de função de NOD2 está associada à doença de Crohn. Alguns NLRs formam inflamassomas (NLRP3), que ativam a caspase-1 e produzem IL-1β e IL-18. - **Receptores do tipo RIG-I (RLRs):** sensores citosólicos de RNA viral que produzem interferons do tipo I. - **Lectinas do tipo C:** p. ex., dectina-1 (β-glucano, fungos) e receptor de manose (manose em micróbios). - **cGAS–STING:** detecção de DNA citosólico.

**Sinalização:** A maioria dos TLRs sinaliza por meio da proteína adaptadora MyD88, que ativa IRAK, depois TRAF6 e depois NF-κB. Isso induz TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 e moléculas de adesão. TLR3 e TLR4 também podem sinalizar por meio de TRIF, que ativa IRF3 e produz interferons do tipo I (IFN-α/β). A deficiência de MyD88 causa infecções bacterianas piogênicas recorrentes.

**Significado clínico:** - **Choque séptico:** A ativação excessiva de TLR4 pelo LPS produz uma "tempestade de citocinas" (TNF-α, IL-1, IL-6). O resultado é vasodilatação, CIVD, hipotensão e febre. - **Ligação com a imunidade adaptativa:** O reconhecimento de PAMPs aumenta a expressão de MHC II e B7 (CD80/86) nas APCs, fornecendo o "sinal 2" para a ativação dos linfócitos T. Esse é o mecanismo dos adjuvantes (p. ex., alúmen, MPL, CpG). - **Doença de Crohn:** mutações de NOD2. - **Imunodeficiência:** deficiência de MyD88/IRAK-4 (infecções piogênicas); defeitos de TLR3 ou UNC-93B (encefalite por HSV). - **Autoimunidade:** a sinalização de TLR7/9 está implicada no LES (reconhecimento de ácidos nucleicos próprios).

**Pérolas para a prova:** Os PAMPs são reconhecidos por receptores codificados na linhagem germinativa (sem recombinação somática). A resposta é rápida e inespecífica, e não tem memória. Associe o PAMP ao receptor: LPS com TLR4, flagelina com TLR5, CpG com TLR9, dsRNA com TLR3 e β-glucano com dectina-1.