DAMP

**Definição:** os DAMPs (também chamados de alarminas) são moléculas intracelulares derivadas do hospedeiro, normalmente ocultas dentro das células, que atuam como "sinais de perigo" quando liberadas no espaço extracelular após lesão celular, necrose ou estresse. São reconhecidos pelos mesmos receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) que detectam os PAMPs microbianos, razão pela qual a lesão tecidual pode causar inflamação na ausência de infecção (inflamação estéril).

**DAMPs comuns e o que sinalizam:** - HMGB1 (proteína nuclear): liga-se a TLR2/4 e RAGE - ATP (extracelular): ativa o receptor P2X7, que ativa o inflamassoma NLRP3 - Ácido úrico / cristais de urato monossódico: ativam o NLRP3 (gota, análogos da pseudogota, lise tumoral) - DNA mitocondrial e peptídeos N-formilados: ligam-se ao TLR9 e aos receptores de peptídeos formilados (recrutamento de neutrófilos); assemelham-se a moléculas bacterianas por causa da origem endossimbiótica das mitocôndrias - Proteínas S100: ligam-se a RAGE e TLR4 - Proteínas de choque térmico (HSP60/70) - Cristais de colesterol: ativam o NLRP3 (aterosclerose) - Histonas e DNA/RNA extracelulares - Amiloide-β: NLRP3 (doença de Alzheimer)

**Receptores:** TLRs (TLR2, 4, 9), receptores semelhantes a NOD (inflamassoma NLRP3), RAGE, receptores de lectina do tipo C (p. ex., Clec9A liga-se à F-actina de células mortas) e sensores citosólicos de DNA (cGAS-STING).

**Fisiopatologia:** a ativação dos PRRs ativa as vias do NF-κB e do inflamassoma. Isso leva à transcrição de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α), à clivagem da pró-IL-1β/IL-18 pela caspase-1 em suas formas ativas, ao recrutamento de neutrófilos e macrófagos e à maturação de células dendríticas. Isso normalmente é protetor e favorece o reparo tecidual, mas a sinalização excessiva ou crônica dos DAMPs é prejudicial.

**Significado clínico:** - Inflamação estéril após trauma, queimaduras, lesão de isquemia-reperfusão (IAM, AVC) e pancreatite - Trauma e SIRS semelhante à sepse: a liberação maciça de DAMPs pode causar resposta inflamatória sistêmica, disfunção de múltiplos órgãos e SDRA sem infecção - Artropatias por cristais: cristais de urato na gota, com a IL-1 como mediador-chave (tratada com colchicina, ou anakinra/canaquinumabe em casos refratários) - Aterosclerose: cristais de colesterol ativam o NLRP3 - Autoimunidade: complexos de DNA/nucleoproteínas no LES estimulam a sinalização de TLR7/9 e de interferon tipo I - Câncer: a morte celular imunogênica libera calreticulina (sinal "eat me" ["coma-me"]), ATP e HMGB1 para promover imunidade antitumoral; a inflamação crônica induzida por DAMPs pode promover tumorigênese - Transplante: a lesão de isquemia-reperfusão aumenta os DAMPs, o que eleva a imunogenicidade do enxerto

**Contraste de alto rendimento:** - PAMPs: estruturas microbianas conservadas (LPS, flagelina, peptidoglicano, DNA CpG, dsRNA, β-glucano) reconhecidas pelos PRRs - DAMPs: moléculas endógenas liberadas por células lesadas do hospedeiro e reconhecidas pelos PRRs - Ambas as vias convergem para o NF-κB, que promove a inflamação aguda

**Pérolas para prova:** a necrose libera DAMPs e causa inflamação, enquanto a apoptose geralmente não é inflamatória porque o conteúdo celular permanece envolto por membrana e é eliminado pelos fagócitos. A ativação do inflamassoma NLRP3 por DAMPs como cristais de urato, colesterol e ATP é um tema recorrente, e o bloqueio da IL-1 é um alvo terapêutico.