Treg

**Definição/Marcadores:** As células T reguladoras são um subconjunto de células T CD4+ definido por CD4+, CD25+ (cadeia α do receptor de IL-2 de alta afinidade) e FOXP3 (fator de transcrição mestre). Elas são geradas no timo (naturais/tTregs) ou induzidas na periferia (iTregs) a partir de células T CD4+ virgens (naive) na presença de TGF-β, IL-2 e ácido retinoico (p. ex., mucosa intestinal).

**Lógica da diferenciação (alto rendimento):** TGF-β + IL-2 → Treg (FOXP3). TGF-β + IL-6 (± IL-23, IL-1) → Th17 (RORγt). IL-12 → Th1 (T-bet). IL-4 → Th2 (GATA-3).

**Mecanismos de supressão:** - Secretam citocinas inibitórias: IL-10, TGF-β e IL-35. - O CD25 atua como um "sumidouro" de IL-2, privando as células T efetoras de IL-2 (as Tregs dependem de IL-2, mas não a produzem em grande quantidade). - O CTLA-4 nas Tregs se liga ao B7 (CD80/CD86) nas APCs, bloqueando a coestimulação por CD28 e reduzindo a função das APCs. - Podem induzir citólise das células efetoras por meio de granzima/perforina.

**Significado clínico:** - **Síndrome IPEX:** mutação do FOXP3 ligada ao X → Tregs ausentes ou disfuncionais. Manifesta-se na lactância com enteropatia autoimune (diarreia aquosa grave), diabetes tipo 1/endocrinopatia (DM neonatal, tireoidite) e dermatite eczematosa. IgE elevada e eosinofilia são comuns. Tratamento: TCTH, imunossupressão. - A **deficiência de CD25 (IL-2Rα)** e a **haploinsuficiência de CTLA-4** dão fenótipos relacionados de desregulação imune. - **Autoimunidade:** Tregs reduzidas ou disfuncionais estão implicadas em LES, EM, DM1 e AR. - **Tolerância ao transplante/DECH:** a expansão de Tregs é protetora. A IL-2 em baixa dose expande preferencialmente as Tregs e está sendo estudada na DECH e na autoimunidade. - **Câncer:** os tumores recrutam Tregs e as utilizam para evadir a vigilância imune. Um número elevado de Tregs intratumorais geralmente se correlaciona com pior prognóstico. A terapia anti-CTLA-4 (ipilimumabe) potencializa a imunidade antitumoral ao bloquear o CTLA-4 e pode causar eventos adversos imunomediados (colite, hipofisite, dermatite, hepatite). - **Farmacologia:** o basiliximabe (anti-CD25) bloqueia o receptor de IL-2 nas células T ativadas (profilaxia de rejeição de transplante) e pode afetar as Tregs. Os inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimo) reduzem a produção de IL-2, o que pode prejudicar a homeostase das Tregs. O abatacepte (CTLA-4-Ig) mimetiza a sinalização inibitória do CTLA-4. - **Tolerância periférica:** as Tregs são um mecanismo-chave de tolerância periférica, complementando a tolerância central (seleção negativa tímica por meio da expressão de autoantígenos mediada por AIRE) e a anergia.

**Pontos-chave para a prova:** CD4+/CD25+/FOXP3+ = Treg. Mutação do FOXP3 = IPEX. Pense "TGF-β e IL-10 = anti-inflamatório". As Tregs mantêm a tolerância ao próprio organismo e aos comensais intestinais.