célula Th17

**Diferenciação** - Linfócito T CD4+ virgem + TGF-β + IL-6 (também IL-1β, IL-21, IL-23) → Th17. - Sinalização-chave: IL-6 → JAK/STAT3 → fator de transcrição mestre RORγt (RORC). - A IL-23 (de células dendríticas/macrófagos) é necessária para a expansão, a sobrevida e a patogenicidade das células Th17. - Inibida por IFN-γ (das Th1) e IL-4 (das Th2). Observe que o TGF-β isolado (sem IL-6) favorece a diferenciação em Treg (FoxP3), de modo que o equilíbrio Th17/Treg é uma comparação clássica.

**Funções efetoras** - Secretam IL-17A/F, IL-21, IL-22 (e GM-CSF em subtipos patogênicos). - A IL-17 atua em células epiteliais, queratinócitos e fibroblastos, induzindo G-CSF, CXCL8 (IL-8) e outras quimiocinas → recrutamento de neutrófilos e granulopoese. - A IL-22 promove a integridade da barreira epitelial e peptídeos antimicrobianos (defensinas) na pele e nas superfícies mucosas. - Papel principal: defesa contra bactérias extracelulares e fungos, especialmente nas barreiras mucocutâneas (Candida albicans, Staphylococcus aureus, Klebsiella).

**Correlatos clínicos: deficiência** - **Síndrome de hiper-IgE (síndrome de Job):** mutação de perda de função de STAT3, autossômica dominante → diferenciação Th17 prejudicada → IL-17/IL-22 baixas → recrutamento deficiente de neutrófilos. Características: FATCHEL (Facies grosseira [coarse Facies], Abscessos estafilocócicos frios (não inflamados) [cold Abscesses], retenção de dentes primários [retained primary Teeth], Candidíase, IgE elevada, Eczema/dermatite, defeito de recrutamento de Leucócitos/fraturas ósseas). Também anormalidades vertebrais/esqueléticas e pneumatoceles. - **Candidíase mucocutânea crônica:** defeitos na sinalização de IL-17 ou no eixo Th17 (IL-17F, IL-17RA, ganho de função de STAT1, AIRE/APECED com autoanticorpos anti-IL-17 e anti-IL-22). - Pacientes em uso de inibidores de IL-17 têm risco aumentado de candidíase mucocutânea.

**Correlatos clínicos: excesso/autoimunidade** - Psoríase, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, DII (especialmente doença de Crohn), esclerose múltipla (modelo EAE), artrite reumatoide. - Terapias direcionadas: - Inibidores de IL-17A: secuquinumabe, ixequizumabe; IL-17RA: brodalumabe (advertência em destaque (boxed warning) para suicidalidade). - Inibidores de IL-23 (p19): guselcumabe, risanquizumabe, tildraquizumabe. - Inibidor de IL-12/23 (p40): ustequinumabe. - Inibidores de IL-17 podem piorar ou desmascarar a DII, por isso geralmente são evitados na doença de Crohn.

**Comparação com outros subtipos de CD4+ (alto rendimento)** - Th1: IL-12, STAT4, T-bet → IFN-γ; patógenos intracelulares (ativação de macrófagos). - Th2: IL-4, STAT6, GATA3 → IL-4, IL-5, IL-13; helmintos, alergia (eosinófilos, IgE). - Th17: IL-6 + TGF-β, STAT3, RORγt → IL-17, IL-22; bactérias extracelulares/fungos (neutrófilos). - Treg: TGF-β + IL-2, STAT5, FOXP3 → IL-10, TGF-β; tolerância. Mutação de FOXP3 → IPEX. - Tfh: IL-6/IL-21, BCL6 → IL-21; auxílio às células B e mudança de classe nos centros germinativos.

**Pérolas** - "Th17 = neutrófilos + defesa de barreira"; Th1 = macrófagos; Th2 = eosinófilos/IgE. - Hiper-IgE: IgE alta, mas abscessos "frios", devido à baixa sinalização inflamatória mediada por IFN-γ/IL-17 e ao baixo recrutamento de neutrófilos. - Tanto Th17 quanto Treg precisam de TGF-β; a IL-6 inclina o equilíbrio para Th17.