hipermutação somática

A hipermutação somática (HMS) ocorre nos centros germinativos dos órgãos linfoides secundários (linfonodos, baço) após a exposição ao antígeno e a interação com células T auxiliares foliculares (sinalização CD40L-CD40). A citidina desaminase induzida por ativação (AID) desamina citosina em uracila nas regiões variáveis (V) dos genes das cadeias pesada e leve das imunoglobulinas, criando pareamentos errôneos U:G. Esses pareamentos errôneos são processados pelas vias de reparo por excisão de bases e de reparo de pareamento incorreto (mismatch repair), introduzindo mutações pontuais em uma taxa muito maior que as taxas normais de mutação genômica. Os linfócitos B com mutações que aumentam a afinidade pelo antígeno são selecionados positivamente pelas células dendríticas foliculares e pelas células T auxiliares, sofrendo expansão clonal (maturação de afinidade). As células com mutações deletérias ou autorreativas sofrem apoptose. Esse processo atua em conjunto com a recombinação de troca de classe (também dependente de AID), mas é distinto da recombinação V(D)J, que ocorre mais cedo no desenvolvimento dos linfócitos B na medula óssea e é mediada por RAG1/RAG2. Do ponto de vista clínico, a deficiência de AID causa a síndrome de hiper-IgM tipo 2, caracterizada por IgM elevada, ausência de IgG/IgA/IgE e formação deficiente dos centros germinativos, levando a infecções piogênicas recorrentes. Compreender a HMS é importante para entender a maturação dos linfócitos B, a diversidade de anticorpos e as imunodeficiências relacionadas no USMLE Step 1.