via clássica

**Iniciação:** O C1q (parte do complexo C1: C1q + 2 C1r + 2 C1s) liga-se à região Fc de IgM ligada ao antígeno (melhor ativador; um pentâmero é suficiente) ou de IgG (subclasses IgG1, IgG2, IgG3; requer duas ou mais moléculas de IgG adjacentes). Outros desencadeadores incluem a proteína C reativa ligada a patógenos, células apoptóticas e alguns vírus e bactérias.

**Cascata:** 1. A ligação do C1q ativa o C1r, que cliva e ativa o C1s (uma serinoprotease). 2. O C1s cliva o C4 em C4a e C4b e, em seguida, cliva o C2 em C2a e C2b. 3. C4b e C2a formam a **C3 convertase (C4b2a)**. 4. A C3 convertase cliva o C3 em C3a e C3b. 5. O C3b liga-se ao C4b2a para formar a **C5 convertase (C4b2a3b)**, que cliva o C5 em C5a e C5b. 6. O C5b recruta C6, C7, C8 e múltiplos C9 para formar o **MAC (C5b-9)**, que lisa células, especialmente Neisseria.

**Funções efetoras:** - C3b: opsonização (a opsonina mais importante, junto com a IgG). - C3a, C4a, C5a: anafilatoxinas que causam degranulação de mastócitos e aumento da permeabilidade vascular. O C5a também é um potente quimioatraente de neutrófilos. - MAC: citólise. - C3b e C4b também ajudam a depurar imunocomplexos.

**Regulação:** - O **inibidor da C1 esterase (C1 INH)** inativa o C1r e o C1s. Também inibe a calicreína e o fator XIIa. - O **fator acelerador do decaimento (DAF, CD55)** e o **CD59** (que bloqueia a formação do MAC) são ancorados por GPI. Estão deficientes na hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) devido a uma mutação em PIGA, o que causa hemólise mediada pelo complemento. - O fator I, o fator H e a proteína cofator de membrana (MCP, CD46) degradam o C3b e o C4b.

**Associações clínicas (alto rendimento):** - **Angioedema hereditário:** deficiência de C1 INH (autossômica dominante). C4 baixo (mesmo entre as crises), com C3 normal. Causa edema episódico sem cacifo, não pruriginoso e sem urticária, por excesso de bradicinina. Inibidores da ECA são contraindicados. Trata-se a crise aguda com concentrado de C1 INH, icatibanto (antagonista do receptor de bradicinina) ou ecalantida (inibidor da calicreína). - **Deficiências das etapas iniciais da via clássica (C1q, C2, C4):** Predispõem fortemente ao LES e a doença semelhante ao LES, porque a depuração prejudicada de imunocomplexos e de resíduos apoptóticos aumenta a exposição a autoantígenos. Também causam infecções piogênicas recorrentes (por organismos encapsulados). A deficiência de C2 é a mais comum. - **Deficiências dos componentes terminais do complemento (C5-C9):** Infecções recorrentes por Neisseria (meningococcemia, infecção gonocócica disseminada). - **Deficiência de C3:** Infecções piogênicas graves e recorrentes de seios da face e vias respiratórias, além de maior risco de doença por hipersensibilidade tipo III (imunocomplexos). - **Hipersensibilidade tipos II e III:** A ativação da via clássica causa lesão tecidual. Exemplos são reações transfusionais (reação hemolítica aguda, incompatibilidade ABO), anemia hemolítica autoimune (IgG a quente, IgM a frio), doença do soro, glomerulonefrite pós-estreptocócica e nefrite lúpica. - **Níveis de complemento:** C3 e C4 baixos (e frequentemente CH50 baixo) no LES ativo, refletindo o consumo da via clássica. Na GN pós-estreptocócica, o C3 está baixo, mas o C4 geralmente é normal, o que sugere ativação da via alternativa. - O **eculizumabe** (anti-C5) é usado na HPN e na SHU atípica e acarreta maior risco de infecção por Neisseria, portanto os pacientes precisam de vacinação antimeningocócica.

**Comparação com as outras vias:** - **Via alternativa:** Hidrólise espontânea do C3, estabilizada em superfícies microbianas pela properdina (fator P) e pelos fatores B e D. A convertase é C3bBb. Faz parte da imunidade inata e não depende de anticorpos. - **Via das lectinas:** A MBL (lectina ligadora de manose) liga-se à manose em micróbios e ativa MASP-1 e MASP-2, que clivam C4 e C2. Converge com a via clássica no C4b2a.

**Mnemônico:** Clássica = "GM makes classic cars" (IgG e IgM). A ordem da via clássica é **1, 4, 2, 3, 5** (C1, C4, C2, C3, C5), e não a ordem numérica.