linfócito T citotóxico

**Desenvolvimento e marcadores:** Originam-se de células-tronco hematopoéticas e amadurecem no timo. Expressam TCR + CD3 + CD8. Seleção positiva no córtex tímico (o TCR deve se ligar fracamente ao MHC I próprio; se falhar, ocorre morte por negligência). Seleção negativa na medula tímica (a ligação forte a autoantígenos leva à apoptose; o AIRE promove a expressão de autoantígenos periféricos). O MHC I está presente em todas as células nucleadas (e não nas hemácias), e o CD8 se liga ao domínio α3 do MHC I (a β2-microglobulina é a cadeia leve). Regra do 8: MHC classe I x CD8 = 8 (MHC II x CD4 = 8).

**Ativação (requer 2 sinais):** 1. Sinal 1: o TCR se liga ao complexo peptídeo-MHC I em uma célula apresentadora de antígeno. Antígenos endógenos (citosólicos) são degradados pelo proteassomo, transportados para o RE pelo TAP, carregados no MHC I e então exibidos na superfície. A apresentação cruzada pelas células dendríticas permite que antígenos exógenos sejam carregados no MHC I. 2. Sinal 2: Coestimulação, com o B7 (CD80/86) na APC ligando-se ao CD28 no linfócito T. As citocinas dos linfócitos T auxiliares (IL-2 dos linfócitos Th1 CD4+) sustentam a ativação completa e a expansão clonal. Sem o sinal 2, a célula se torna anérgica.

**Mecanismos efetores (destruição):** - A perforina forma poros na membrana da célula-alvo. - As granzimas (serinoproteases) entram pelos poros e ativam caspases, causando apoptose. - O ligante de Fas (FasL) no LTC se liga ao Fas (CD95) no alvo, ativando a cascata de caspases. - Secreta IFN-γ e TNF-α, que aumentam a expressão de MHC I e ativam macrófagos.

**Significado clínico:** - Infecções virais: fundamentais para eliminar infecções intracelulares (p. ex., EBV, em que os linfócitos atípicos da mononucleose infecciosa são linfócitos T CD8+ reativos). - Vigilância tumoral: destroem células cancerosas que expressam antígenos anormais. Os tumores podem escapar reduzindo a expressão de MHC I. As células natural killer (NK) compensam, pois destroem células sem MHC I ("missing self"). - Rejeição de transplantes: os LTCs medeiam a rejeição celular aguda (hipersensibilidade tipo IV) e a doença do enxerto contra o hospedeiro. - Hipersensibilidade tipo IV (tardia): os linfócitos T CD8+ medeiam a dermatite de contato (p. ex., hera venenosa, níquel) junto com os linfócitos CD4+, e reações a medicamentos como SSJ/NET. - HIV: infecta principalmente células CD4+ (a gp120 se liga ao CD4 e ao CCR5/CXCR4), mas os linfócitos T CD8+ inicialmente controlam a viremia. Na AIDS, a relação CD4:CD8 cai para menos de 1,5. - Inibidores de checkpoint imunológico: os tumores expressam PD-L1, que se liga ao PD-1 nos LTCs e causa exaustão. Anti-PD-1 (pembrolizumabe, nivolumabe), anti-PD-L1 (atezolizumabe) e anti-CTLA-4 (ipilimumabe) restauram a atividade dos LTCs e podem causar eventos adversos imunomediados. - Imunodeficiência: a deficiência de MHC I (síndrome do linfócito nu tipo I, mutação do TAP) leva à redução de linfócitos T CD8+ e a infecções respiratórias recorrentes. Evasão viral: alguns vírus (p. ex., HSV, CMV) reduzem a expressão de MHC I, e as células NK contrapõem isso. - Os linfócitos T CD8+ de memória persistem após a infecção e fornecem respostas secundárias mais rápidas.

**Contraste de alto rendimento:** Os linfócitos T auxiliares CD4+ reconhecem o MHC II e orquestram a resposta por meio de citocinas; os linfócitos T citotóxicos CD8+ reconhecem o MHC I e destroem diretamente. As células NK são inatas, não precisam de sensibilização prévia e destroem por meio de perforina/granzimas quando o MHC I está ausente ou reduzido.