centro germinativo

**Localização e estrutura** - Os centros germinativos se formam nos folículos secundários do córtex externo dos linfonodos, na polpa branca do baço (bainha linfoide periarteriolar/folículos) e no tecido linfoide associado à mucosa (placas de Peyer, tonsilas). Os folículos primários (células B virgens, não estimuladas) tornam-se folículos secundários quando um centro germinativo se desenvolve. - Zona escura: centroblastos, que são células B de proliferação rápida. É onde ocorre a hipermutação somática (HMS) da região variável da Ig, mediada pela citidina desaminase induzida por ativação (AID). - Zona clara: centrócitos, células dendríticas foliculares (CDFs) e células T auxiliares foliculares (Tfh). Os centrócitos testam seus BCRs mutados contra o antígeno exibido nas CDFs. As células B com maior afinidade recebem sinais de sobrevivência das células Tfh. Clones de baixa afinidade ou autorreativos sofrem apoptose (macrófagos de corpos tingíveis removem os resíduos). - Zona do manto: um anel de células B virgens ao redor.

**Formação (resposta dependente de células T)** 1. A célula B virgem se liga ao antígeno por meio do seu BCR, depois o internaliza e o apresenta no MHC II. 2. Uma célula T auxiliar CD4+ (Tfh) reconhece o complexo peptídeo–MHC II. A interação CD40 (célula B)–CD40L (célula T), mais citocinas (IL-4, IL-21, IFN-γ etc.), ativa a célula B. 3. A célula B ativada migra para o folículo e estabelece a reação do centro germinativo.

**Processos principais** - Hipermutação somática e maturação de afinidade: mutações pontuais na região V do gene da Ig, seguidas de seleção de clones de alta afinidade. - Troca de isotipo (classe): IgM para IgG, IgA ou IgE, direcionada por citocinas. Requer CD40–CD40L e AID. Por exemplo, IFN-γ leva a IgG, IL-4 a IgE/IgG4 e TGF-β/IL-5 a IgA. - Diferenciação: as células de saída são plasmócitos de vida longa (que migram para a medula óssea) e células B de memória. - BCL-6 é o fator de transcrição mestre da célula B do centro germinativo e das células Tfh. O BCL-2 normalmente está regulado negativamente nas células B do centro germinativo, de modo que a seleção ocorre por competição por sinais de sobrevivência.

**Correlações clínicas (alto rendimento)** - Linfoma folicular: a t(14;18) coloca o BCL-2 sob o enhancer da IgH, causando superexpressão de BCL-2 e resistência à apoptose. Origina-se de células B do centro germinativo (CD10+, CD19+, CD20+). A arquitetura nodal mostra padrão nodular, folicular. - Linfoma de Burkitt: translocação t(8;14) de c-MYC. É um linfoma derivado do centro germinativo em "céu estrelado" (macrófagos com corpos tingíveis). - Linfoma difuso de grandes células B: muitos casos surgem de células B do centro germinativo (subtipo GCB). - Hiperplasia folicular (reativa): aumento dos centros germinativos, observado no HIV inicial, na AR e na síndrome de Sjögren, e com infecção viral ou bacteriana. É um processo benigno com arquitetura preservada e centros germinativos polarizados que contêm macrófagos de corpos tingíveis. Em contraste, o linfoma folicular tem folículos monomórficos, não polarizados, sem macrófagos de corpos tingíveis. - Síndrome de hiper-IgM: defeito de CD40L (ligado ao X) ou de CD40, ou defeito de AID. Os centros germinativos não se formam (ausentes ou mal formados), portanto não há troca de classe. Isso resulta em IgM elevada e IgG, IgA e IgE baixas, com infecções piogênicas recorrentes e infecções oportunistas como Pneumocystis. - Agamaglobulinemia de Bruton (defeito de BTK): ausência de células B maduras, portanto os centros germinativos estão ausentes e os linfonodos são pequenos, sem folículos ou centros germinativos. - IDCV: as células B estão presentes, mas não se diferenciam normalmente, com formação variável de centros germinativos. Há risco aumentado de autoimunidade e linfoma. - Autoimunidade: falha na seleção ou na tolerância do centro germinativo pode permitir a persistência de clones autorreativos (p. ex., LES, com autoanticorpos que mostram evidência de HMS). - Antígenos T-independentes (p. ex., cápsulas polissacarídicas, como as de bactérias encapsuladas) não formam centros germinativos, portanto produzem principalmente IgM, com memória deficiente. É por isso que se usam vacinas conjugadas (polissacarídeo ligado a uma proteína carreadora), pois elas recrutam a ajuda das células T e induzem respostas do centro germinativo. - Síndrome de DiGeorge (deficiência de células T): formação prejudicada do centro germinativo devido à falta de ajuda das células T.

**Pontos para memorizar** - Paracórtex = células T (deficiente na síndrome de DiGeorge). Folículo/córtex = células B (o centro germinativo está aqui). - Medula = plasmócitos (secreção de anticorpos) e macrófagos. - Os folículos e centros germinativos do baço estão na polpa branca. As células T do baço estão na bainha linfoide periarteriolar (PALS). - A maturação de afinidade e a troca de classe ocorrem ambas no centro germinativo e ambas requerem ajuda das células T (CD40–CD40L).