célula T CD4

**Desenvolvimento e seleção:** As células T CD4 originam-se de timócitos duplo-positivos (CD4+CD8+) no córtex tímico. A seleção positiva (células epiteliais corticais) testa o reconhecimento do MHC II, o que origina células CD4+. A seleção negativa (células epiteliais medulares e células dendríticas, com o AIRE promovendo a expressão de autoantígenos) elimina clones fortemente autorreativos. Mutações do AIRE causam a síndrome poliendócrina autoimune tipo 1. A aplasia tímica (DiGeorge, deleção 22q11.2) causa baixo número de células T.

**Ativação (requer 2 sinais):** - Sinal 1: o TCR liga-se ao complexo peptídeo–MHC II em uma célula apresentadora de antígeno (célula dendrítica, macrófago, célula B). O CD4 atua como correceptor que se liga ao MHC II (domínio β2). - Sinal 2 (coestimulação): o CD28 na célula T liga-se ao B7 (CD80/CD86) na APC. Sem o sinal 2, a célula T torna-se anérgica. - O CTLA-4 liga-se ao B7 e inibe a ativação (o ipilimumabe o bloqueia). O PD-1 nas células T liga-se ao PD-L1 nas células tumorais e inibe a ativação (pembrolizumabe e nivolumabe o bloqueiam). - O abatacepte é uma proteína de fusão CTLA-4–Ig que bloqueia a coestimulação (usado na AR).

**Diferenciação (dirigida por citocinas):** - **Th1:** Induzida por IL-12 (de macrófagos e células dendríticas). O fator de transcrição é o T-bet. Secreta IFN-γ e IL-2. Ativa macrófagos (formação de granulomas, patógenos intracelulares como micobactérias) e causa a hipersensibilidade tardia (tipo IV). O IFN-γ inibe a Th2. Defeitos no eixo IL-12/IFN-γ causam infecção micobacteriana disseminada. - **Th2:** Induzida por IL-4. O fator de transcrição é o GATA-3. Secreta IL-4, IL-5, IL-13. Promove a troca de classe das células B para IgE (IL-4), a ativação de eosinófilos (IL-5) e IgA (IL-5). Medeia a resposta a helmintos e a hipersensibilidade tipo I (alergia e asma). A IL-4 inibe a Th1. - **Th17:** Induzida por TGF-β e IL-6 (a IL-23 as mantém). O fator de transcrição é o RORγt. Secreta IL-17, IL-21, IL-22. Recruta neutrófilos e defende contra bactérias extracelulares e fungos. A Th17 defeituosa causa a **síndrome de hiper-IgE (síndrome de Job)**, uma mutação do STAT3 com abscessos estafilocócicos frios (não inflamados) recorrentes, eczema, retenção de dentes decíduos, fácies grosseira e IgE elevada. A candidíase mucocutânea crônica também envolve defeitos da Th17. - **Treg:** Induzida por TGF-β e IL-2. Os marcadores são CD4, CD25 e FoxP3. Secreta IL-10 e TGF-β para manter a tolerância. A mutação do FoxP3 causa a **IPEX** (desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia, ligada ao X). - **Tfh:** Fornecem auxílio às células B nos centros germinativos (interação CD40L–CD40, IL-21).

**Auxílio fundamental às células B:** O CD40L (CD154) na célula T liga-se ao CD40 na célula B, permitindo a troca de classe e a maturação de afinidade. O CD40L defeituoso causa a **síndrome de hiper-IgM** (ligada ao X): IgM elevada, IgG/IgA/IgE baixas e infecções piogênicas recorrentes, além de infecções oportunistas como Pneumocystis.

**Importância clínica:** - **HIV:** a gp120 liga-se ao CD4 e ao correceptor CCR5 (tropismo por macrófagos, infecção precoce) ou CXCR4 (tropismo por células T, infecção tardia). A gp41 medeia a fusão. A mutação homozigótica CCR5-Δ32 confere resistência. O maraviroque bloqueia o CCR5. A enfuvirtida bloqueia a gp41. A perda progressiva de CD4 leva a infecções oportunistas: <200 define AIDS (a profilaxia de PCP com SMX-TMP começa com <200), <100 traz Toxoplasma (profilaxia <100), <50 traz MAC (profilaxia com azitromicina <50 nas diretrizes mais antigas; as diretrizes atuais não a recomendam se a TARV for iniciada imediatamente), retinite por CMV e meningite criptocócica. A relação CD4:CD8 se inverte (normal ~2:1). - **Autoimunidade:** as células Th1 e Th17 estão implicadas na EM, no diabetes tipo 1, na AR, na psoríase e na DII (inibidores de IL-23/IL-17 tratam a psoríase). - **Transplante:** a ciclosporina e o tacrolimo inibem a calcineurina e, portanto, a transcrição de IL-2 e a ativação das células T. O basiliximabe bloqueia o CD25 (o receptor da IL-2). - **Rejeição do enxerto:** as células CD4 reconhecem MHC II estranho (rejeição aguda e via indireta). - **Superantígenos** (TSST-1, enterotoxinas estafilocócicas) fazem ligação cruzada entre o MHC II e o TCR fora do sulco de antígeno, causando ativação policlonal de CD4 e tempestade de citocinas (síndrome do choque tóxico). - **Sarcoidose:** predomínio de CD4 no pulmão (a relação CD4:CD8 no LBA está aumentada), com granulomas não caseosos.

**Mnemônico:** CD4 × MHC II = 8 (4 × 2 = 8). CD8 × MHC I = 8 (8 × 1 = 8).

**Marcadores de superfície:** CD3 (complexo TCR, todas as células T), CD4, TCR, CD28. As células de memória expressam CD45RO. As células virgens (naive) expressam CD45RA.