seleção negativa

A seleção negativa ocorre após a seleção positiva durante a maturação dos linfócitos T no timo. Após a seleção positiva no córtex (que seleciona timócitos com TCRs funcionais capazes de ligação fraca a moderada ao MHC próprio), os timócitos migram para a junção corticomedular e a medula, onde sofrem seleção negativa. Nesse local, células epiteliais tímicas medulares (mTECs) e células dendríticas apresentam autoantígenos, incluindo antígenos tecido-restritos expressos por meio do fator de transcrição AIRE (regulador autoimune), em moléculas do MHC de classe I e II. Os timócitos cujos receptores de células T se ligam com alta afinidade a esses complexos autopeptídeo-MHC recebem fortes sinais apoptóticos e são deletados (deleção clonal), impedindo a liberação de linfócitos T autorreativos para a periferia. Alguns timócitos autorreativos com afinidade intermediária podem, em vez de serem deletados, diferenciar-se em linfócitos T reguladores (Tregs), um processo às vezes chamado de seleção agonista.

Significado clínico: defeitos na seleção negativa contribuem para doenças autoimunes. Mutações no gene AIRE causam a síndrome poliendócrina autoimune tipo 1 (APS-1/APECED), caracterizada por candidíase mucocutânea crônica, hipoparatireoidismo e insuficiência adrenal (a tríade clássica), devido à falha na expressão de antígenos tecido-específicos no timo, permitindo que linfócitos T autorreativos escapem da deleção. Esse conceito é frequentemente cobrado junto com a seleção positiva (que ocorre no córtex, mediada por células epiteliais tímicas corticais, selecionando timócitos com fraca afinidade pelo MHC próprio) para contrastar os dois pontos de checagem na educação dos linfócitos T. A seleção negativa é um pilar da tolerância central, distinta dos mecanismos de tolerância periférica (p. ex., anergia, supressão por Tregs e privilégio imunológico) que previnem ainda mais a autoimunidade fora do timo.