receptor de célula B

**Estrutura** - Imunoglobulina ligada à membrana: 2 cadeias pesadas idênticas + 2 cadeias leves idênticas (kappa ou lambda), unidas por pontes dissulfeto. Cada cadeia tem uma região variável (V) para a ligação ao antígeno e uma região constante (C). - A porção Fab, de ligação ao antígeno, é formada por VH + VL. A porção Fc transmembranar ancora o receptor na membrana. - A própria Ig tem uma cauda citoplasmática muito curta e não consegue sinalizar sozinha. Ela se associa ao heterodímero Igα/Igβ (CD79a/CD79b), cujos ITAMs (motivos de ativação do imunorreceptor baseados em tirosina) citoplasmáticos transmitem o sinal. - As células B maduras virgens coexpressam IgM e IgD de superfície com a mesma especificidade antigênica, por meio de splicing alternativo de um longo transcrito primário de RNA.

**Geração de diversidade** - A recombinação V(D)J ocorre na medula óssea, mediada por RAG1/RAG2 e TdT (adiciona N-nucleotídeos). - A cadeia pesada se rearranja primeiro (D–J, depois V–DJ), seguida pela cadeia leve (V–J). A exclusão alélica garante que cada célula B expresse um alelo de cadeia pesada e um de cadeia leve, de modo que cada célula tenha uma única especificidade. - As células pré-B expressam um pré-BCR: cadeia pesada μ + cadeia leve substituta (VpreB/λ5). A sinalização do pré-BCR promove a exclusão alélica e a proliferação. A Btk é essencial nessa etapa. - Após a exposição ao antígeno nos órgãos linfoides secundários (centros germinativos), a AID (citidina desaminase induzida por ativação) medeia: - Hipermutação somática, que leva à maturação da afinidade - Troca de classe (IgM para IgG, IgA ou IgE), induzida pelo auxílio das células T (CD40–CD40L) e por citocinas. A região variável não muda, de modo que a especificidade antigênica é preservada.

**Sinalização e ativação** - O antígeno faz ligação cruzada dos BCRs, o que fosforila os ITAMs (Lyn, Blk, Fyn), depois recruta Syk e Btk, depois ativa a PLCγ. Isso produz IP3/DAG, que eleva o Ca²⁺ e ativa PKC, NFAT e NF-κB, levando à ativação e à proliferação da célula B. - O complexo correceptor CD21 (CR2)/CD19/CD81 liga C3d no antígeno e reduz o limiar de ativação. O CD21 também é o receptor do EBV. - Ativação T-dependente: o BCR internaliza o antígeno, que é apresentado no MHC II a uma célula T auxiliar. A interação CD40–CD40L e as citocinas então promovem a troca de classe e a formação de células de memória/plasmócitos. - Ativação T-independente (por exemplo, polissacarídeos com epítopos repetitivos) faz ligação cruzada de muitos BCRs e gera principalmente IgM, com memória fraca.

**Correlações clínicas** - **Agamaglobulinemia ligada ao X (de Bruton):** a mutação do BTK bloqueia o desenvolvimento de pré-B para célula B madura. Achados: ausência de células B (CD19+/CD20+ baixos), Ig baixa de todas as classes, amígdalas ausentes ou pequenas e centros germinativos dos linfonodos ausentes ou pequenos, e infecções bacterianas (encapsuladas) e por enterovírus recorrentes após cerca de 6 meses, quando a IgG materna diminui. - **Síndrome de hiper-IgM:** um defeito de CD40L (célula T) ou de CD40, ou um defeito da AID, prejudica a troca de classe. A IgM é alta e os demais isotipos são baixos. - **SCID (mutações de RAG1/RAG2, síndrome de Omenn):** a falha da recombinação V(D)J causa ausência de células B e T. - **Neoplasia:** clones de células B carregam um único tipo de cadeia leve (restrição kappa ou lambda), o que distingue proliferações neoplásicas de reacionais. LLC/LLP, linfoma folicular (t(14;18), BCL2 sob o promotor da IgH), linfoma de Burkitt (t(8;14), c-myc) e linfoma de células do manto (t(11;14), ciclina D1) envolvem translocações de loci de genes de Ig. - **Terapia-alvo:** ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe inibem a BTK (LLC, linfoma de células do manto). O idelalisibe inibe a PI3Kδ. O rituximabe tem como alvo o CD20, que não faz parte do BCR, mas é um marcador de célula B. - **Autoimunidade:** a falha da tolerância central/periférica (edição do receptor, deleção clonal, anergia) permite que BCRs autorreativos persistam.

**Conceito de tolerância de alto rendimento** - Células B imaturas com forte autorreatividade na medula óssea sofrem edição do receptor (novo rearranjo da cadeia leve) e, se a edição falhar, deleção. Células fracamente autorreativas tornam-se anérgicas na periferia.

**Comparação rápida** - BCR: reconhece antígeno nativo (conformacional), sem restrição por MHC, e é secretado como anticorpo. - TCR: reconhece peptídeo processado no MHC, é restrito ao MHC, nunca é secretado e sinaliza via CD3.