padrão molecular associado a dano

DEFINIÇÃO: Os DAMPs (também chamados de alarminas) são moléculas normalmente intracelulares ou da matriz extracelular, que ficam ocultas do sistema imune no tecido saudável. Quando são liberados ou expostos por lesão celular, necrose ou estresse, atuam como "sinais de perigo". Células imunes (macrófagos, células dendríticas, neutrófilos) os detectam por meio de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs). Isso desencadeia inflamação estéril, isto é, inflamação sem infecção.

EXEMPLOS COMUNS: - HMGB1 (high-mobility group box 1): proteína nuclear de ligação ao DNA. Sinaliza por meio de TLR4 e RAGE. - ATP (extracelular): sinaliza por meio de P2X7 e ativa o inflamassomo NLRP3. - Ácido úrico / cristais de urato monossódico: ativam o NLRP3. Esse é o mecanismo da gota. - Proteínas de choque térmico (HSP60, HSP70). - DNA mitocondrial e peptídeos N-formilados: lembram produtos bacterianos devido à origem endossimbiótica das mitocôndrias. Sinalizam por meio de TLR9 e receptores de peptídeos formilados. - DNA e RNA livres/nucleares (cGAS-STING, TLR9, TLR3/7). - Proteínas S100, IL-1α, IL-33. - Cristais de colesterol (aterosclerose) e amiloide-β: ativam o NLRP3. - Fragmentos da matriz extracelular (hialuronano, biglicano).

RECEPTORES E SINALIZAÇÃO: - Os TLRs (TLR2/4/9) sinalizam por meio de MyD88 → NF-κB → transcrição de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α). - O inflamassomo NLRP3 (complexo citosólico de receptores do tipo NOD) ativa a caspase-1, que cliva pró-IL-1β e pró-IL-18 em suas formas ativas. Também pode causar piroptose. A ativação geralmente requer 2 sinais: priming (NF-κB) e ativação (p. ex., efluxo de K⁺ por ATP ou cristais). - RAGE (receptor para produtos finais de glicação avançada). - O cGAS-STING detecta DNA citosólico → interferons tipo I.

DAMPs vs. PAMPs: - Os PAMPs são exógenos e microbianos (LPS, flagelina, peptidoglicano, dsRNA viral, DNA CpG). Os DAMPs são endógenos e provêm de células do hospedeiro. - Ambos são detectados por PRRs e ambos desencadeiam respostas imunes inatas. - A necrose libera DAMPs e, portanto, é pró-inflamatória. A apoptose geralmente é imunologicamente silenciosa, porque o conteúdo celular permanece contido.

IMPORTÂNCIA CLÍNICA: - Inflamação estéril na lesão de isquemia-reperfusão (IAM, AVC), trauma, queimaduras e pancreatite. - Gota e pseudogota: os cristais ativam o NLRP3 → IL-1β. Os tratamentos são colchicina e bloqueio de IL-1 (anakinra, canaquinumabe). - Aterosclerose: os cristais de colesterol ativam o NLRP3 (estudo CANTOS: o canaquinumabe reduziu eventos cardiovasculares). - SIRS e quadros semelhantes à sepse após trauma grave: DAMPs circulantes (DNA mitocondrial, HMGB1) podem causar SIRS sem infecção. Isso contribui para a síndrome de disfunção de múltiplos órgãos. - Autoimunidade: DAMPs de ácidos nucleicos impulsionam o LES (anti-dsDNA, assinatura de IFN tipo I). - Câncer: a morte celular imunogênica libera DAMPs (exposição de calreticulina, ATP, HMGB1), o que promove imunidade antitumoral. A inflamação crônica mediada por DAMPs pode promover a tumorigênese. - Cicatrização de feridas e reparo tecidual: os DAMPs iniciam a inflamação aguda e recrutam neutrófilos e macrófagos. A sinalização excessiva ou persistente leva à fibrose e à inflamação crônica. - Transplante: os DAMPs da isquemia-reperfusão aumentam a imunogenicidade do aloenxerto. - Doenças autoinflamatórias: mutações de ganho de função do NLRP3 causam as síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), tratadas com inibidores de IL-1.

PONTOS DE ALTO RENDIMENTO PARA PROVAS: 1. DAMPs = sinais endógenos de "perigo" de células lesadas ou necróticas. PAMPs = microbianos. 2. Atuam pelos mesmos PRRs (TLRs, NLRs) que os PAMPs, o que produz inflamação estéril. 3. Conheça os exemplos: HMGB1, ATP, ácido úrico, HSPs, DNA mitocondrial. 4. Inflamassomo NLRP3 → caspase-1 → IL-1β é a via central nas doenças por cristais (gota, aterosclerose). 5. A necrose libera DAMPs. A apoptose tipicamente não.