IL-6

**Origem/Estímulo:** Produzida por macrófagos (em resposta à sinalização de TLR por PAMPs como o LPS), linfócitos T, células endoteliais, fibroblastos e adipócitos. Também é liberada pelo músculo durante o exercício (miocina).

**Sinalização:** Liga-se ao receptor de IL-6 (ligado à membrana ou solúvel) e à gp130, ativando JAK/STAT3 (também as vias MAPK e PI3K). A transsinalização via IL-6R solúvel é em grande parte pró-inflamatória.

**Principais funções (alto rendimento):** - **Febre:** Atua com a IL-1 e o TNF-α como pirogênio endógeno. Essas citocinas elevam a PGE2 no OVLT/área pré-óptica do hipotálamo, reajustando o ponto de ajuste termorregulador. - **Resposta de fase aguda:** Induz os hepatócitos a produzirem PCR, fibrinogênio, proteína amiloide sérica A e hepcidina, e reduz a albumina e a transferrina (reagentes de fase aguda negativos). O fibrinogênio reveste as hemácias e causa formação de rouleaux, o que eleva a VHS. - **Hepcidina:** A hepcidina bloqueia a ferroportina, aprisionando o ferro em macrófagos e enterócitos. Isso causa a **anemia de doença crônica** (ferro sérico baixo, TIBC baixa, ferritina alta). - **Imunidade adaptativa:** Promove a diferenciação de linfócitos B em plasmócitos e a secreção de anticorpos, favorece a diferenciação de Th17 (com TGF-β) e promove a função dos linfócitos T auxiliares foliculares. Também inibe a diferenciação de Treg. - **Hematopoese/osso:** Estimula a trombopoetina (trombocitose reativa) e promove a ativação de osteoclastos (contribui para a perda óssea na inflamação e no mieloma múltiplo).

**Associações clínicas:** - **Síndrome de liberação de citocinas (SLC)/terapia com CAR-T:** A IL-6 é o mediador central (febre, hipotensão, hipóxia). Tratar com **tocilizumabe**. - **Sepse/tempestade de citocinas e COVID-19 grave:** A IL-6 elevada se correlaciona com a gravidade. O tocilizumabe é usado em pacientes hospitalizados selecionados. - **Artrite reumatoide:** O tocilizumabe e o sarilumabe (anti-IL-6R) são usados quando os inibidores de TNF falham ou não são tolerados. - **Arterite de células gigantes:** O tocilizumabe é aprovado pela FDA. - **Mieloma múltiplo:** A IL-6 é um fator de crescimento/sobrevida das células do mieloma. - **Doença de Castleman:** O excesso de IL-6 (frequentemente associado ao HHV-8) causa sintomas sistêmicos; usa-se o siltuximabe (anti-IL-6). - **Outras condições com IL-6 elevada:** AIJ sistêmica, doença de Still, doença de Crohn e caquexia relacionada à inflamação crônica.

**Efeitos adversos da terapia anti-IL-6:** Aumento do risco de infecções (incluindo reativação de TB), neutropenia, elevação das provas de função hepática, dislipidemia e perfuração gastrointestinal (particularmente com diverticulite). Note que a PCR fica suprimida durante a terapia e pode mascarar infecção.

**Comparação para as provas:** - **IL-1:** Febre, ativação endotelial e recrutamento de leucócitos ("fator ativador de osteoclastos"). Bloqueada pelo anakinra. - **TNF-α:** Choque séptico, manutenção de granulomas e caquexia. Bloqueado pelo infliximabe e pelo etanercepte. - **IL-6:** Proteínas de fase aguda e diferenciação de linfócitos B. Bloqueada pelo tocilizumabe.

**Mnemônico:** IL-1 = "hot" (febre); IL-6 = "sticks" (proteínas de fase aguda, o fibrinogênio gruda as hemácias → ↑VHS). IL-1, IL-6 e TNF-α são as três principais citocinas pró-inflamatórias da resposta de fase aguda.