via alternativa

**Ativação (iniciação)** - A hidrólise espontânea de C3 ("tick-over") forma C3(H2O). O fator B se liga a ele, e o fator D cliva o B para formar a C3 convertase de fase fluida C3(H2O)Bb. Esta cliva mais C3 em C3a e C3b. - O C3b se liga covalentemente a superfícies próximas (micróbios, p. ex., LPS bacteriano, e também células do hospedeiro). O fator B se liga ao C3b, e o fator D cliva o B para formar a **C3 convertase ligada à superfície, C3bBb**. - A **properdina (fator P)** é o único regulador positivo. Ela estabiliza a C3bBb e prolonga sua meia-vida. - A adição de outro C3b forma **C3bBb3b**, a C5 convertase. Esta cliva C5 em C5a e C5b, e o C5b inicia a montagem do MAC (C5b-C9). - Alça de amplificação: a via alternativa amplifica a produção de C3b para todas as vias. Até cerca de 80–90% da ativação da via terminal pode depender dessa alça, mesmo quando a via clássica ou a via das lectinas inicia a resposta.

**Comparação com outras vias** - Clássica: complexos IgG ou IgM–antígeno (C1q), depois C4b2a (C3 convertase). Precisa de anticorpo. - Das lectinas: a lectina ligadora de manose se liga à manose microbiana, depois C4b2a. - Alternativa: hidrólise espontânea de C3, depois C3bBb. Não precisa de anticorpo, por isso age precocemente na infecção. - As três vias convergem em C3 e compartilham a via terminal (C5b–C9, MAC).

**Principais funções efetoras** - C3b: opsonização - C3a, C5a: anafilatoxinas (degranulação de mastócitos). O C5a também é um potente quimiotáctico de neutrófilos. - MAC (C5b-9): lise, especialmente de Neisseria

**Regulação (proteção das células do hospedeiro)** - O **fator acelerador do decaimento (DAF, CD55)** e o **fator H** deslocam o Bb do C3b. - O **fator I** cliva o C3b, com os cofatores fator H, MCP (CD46) e CR1. - O **CD59 (protectina)** bloqueia a formação do MAC (polimerização de C9). - As células do hospedeiro possuem ácido siálico e glicosaminoglicanos que recrutam o fator H. Os micróbios não os possuem, então a via prossegue sobre eles.

**Correlações clínicas (alto rendimento)** - **Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN):** mutação adquirida de PIGA em uma célula-tronco hematopoética causa defeito da âncora de GPI e perda de DAF (CD55) e CD59. Segue-se hemólise intravascular mediada pelo complemento, com hemoglobinúria (especialmente à noite), trombose (p. ex., veia hepática/síndrome de Budd-Chiari) e citopenias. O diagnóstico é feito por citometria de fluxo (deficiência de CD55/CD59). O tratamento é **eculizumabe** ou ravulizumabe (anti-C5). - **Síndrome hemolítico-urêmica atípica (aHUS):** ativação descontrolada da via alternativa por mutações de fator H, fator I ou MCP (CD46), ou ganho de função de fator B ou C3. Causa anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e lesão renal aguda, sem toxina Shiga. Trata-se com eculizumabe. - **Deficiência de C3:** infecções bacterianas piogênicas (por bactérias encapsuladas) graves e recorrentes e aumento de doença por hipersensibilidade tipo III (imunocomplexos). - **Deficiência do complemento terminal (C5–C9) ou deficiência de properdina:** infecções recorrentes por *Neisseria* (meningococcemia, gonorreia). A deficiência de properdina é ligada ao X. O uso de eculizumabe também aumenta o risco de infecção meningocócica, portanto os pacientes precisam de vacinação (e, às vezes, profilaxia). - **Deficiência de fator D:** também aumenta a suscetibilidade a Neisseria. - **Glomerulopatia por C3 (doença de depósito denso/GNMP tipo II):** o fator nefrítico de C3 (um autoanticorpo que estabiliza a C3bBb) causa C3 persistentemente baixo com C4 normal e depósitos subepiteliais ou intramembranosos. C3 baixo com C4 normal sugere ativação da via alternativa, enquanto C4 e C3 baixos sugerem ativação da via clássica (p. ex., lúpus). - **Degeneração macular relacionada à idade:** associada a polimorfismo do fator H (Y402H). - **Deficiência do inibidor da C1 esterase (angioedema hereditário):** afeta as vias clássica/das lectinas e a bradicinina, não a via alternativa. C4 baixo é a pista.

**Mnemônicos/pérolas** - "Alternative = Antibody-independent, Always on (tick-over)." [Alternativa = independente de anticorpo, sempre ativa (tick-over).] - Componentes da via alternativa: C3, fatores B, D e P (properdina). - Fator H, fator I e DAF são os "freios".