acetaldeído desidrogenase

O metabolismo do etanol ocorre em duas etapas principais: primeiro, a álcool desidrogenase (ADH) oxida o etanol a acetaldeído no citosol; segundo, a acetaldeído desidrogenase (ALDH2), localizada na mitocôndria, oxida o acetaldeído a acetato, que depois é convertido em acetil-CoA e entra no ciclo do ácido cítrico. Ambas as reações requerem NAD+ como cofator, gerando NADH, que desloca o estado redox celular e contribui para os efeitos metabólicos do álcool (p. ex., hipoglicemia, acidose láctica, esteatose hepática pelo aumento da razão NADH/NAD+, que favorece a lipogênese e inibe a gliconeogênese).

A deficiência de ALDH2, especialmente o alelo ALDH2*2 (mutação glu487lys), é comum em populações do leste asiático (prevalência de ~30-50%) e resulta em atividade enzimática reduzida. Isso causa acúmulo de acetaldeído após a ingestão de álcool, produzindo a 'síndrome do rubor asiático' (rubor facial, taquicardia, náusea e cefaleia), devido aos efeitos vasodilatadores e tóxicos do acetaldeído. Esse polimorfismo é protetor contra o transtorno por uso de álcool devido aos sintomas desagradáveis, mas está associado a maior risco de câncer de esôfago com o uso crônico de álcool, provavelmente devido às propriedades carcinogênicas do acetaldeído (ele forma adutos de DNA).

Clinicamente, o dissulfiram (Antabuse) é usado como terapia aversiva para o transtorno por uso de álcool; ele inibe irreversivelmente a ALDH2, causando acúmulo de acetaldeído após a ingestão de álcool, levando a rubor, cefaleia, náusea, vômitos e hipotensão, o que mimetiza o fenótipo de deficiência de ALDH2. O metronidazol e alguns outros fármacos podem causar uma reação semelhante à do dissulfiram quando combinados com álcool, devido à inibição da ALDH.

Compreender essa via é de alto rendimento para a bioquímica do USMLE Step 1 (cinética enzimática, efeitos da razão NADH/NAD+) e para a farmacologia (mecanismo do dissulfiram), bem como para a genética (polimorfismos que afetam o metabolismo de fármacos e do álcool).