tirosina hidroxilase

A tirosina hidroxilase (TH) catalisa a primeira etapa, que é a etapa limitante, da síntese das catecolaminas: dopamina, noradrenalina e adrenalina. Ela hidroxila a L-tirosina formando L-DOPA, exigindo oxigênio molecular e tetraidrobiopterina (BH4) como cofator. Essa etapa é seguida pela DOPA descarboxilase (descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos), que converte a L-DOPA em dopamina, a qual pode então ser convertida em noradrenalina pela dopamina β-hidroxilase e, por fim, em adrenalina pela feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) na medula da glândula suprarrenal.

Regulação: a atividade da TH é rigorosamente controlada por inibição por retroalimentação pelas catecolaminas (competitiva com a ligação do BH4) e por fosforilação via PKA, PKC e CaMKII, que aumenta a atividade da enzima em resposta à estimulação neuronal (p. ex., estresse, ativação simpática). A regulação a longo prazo ocorre por aumento da transcrição do gene da TH durante o estresse crônico.

Significado clínico: - A TH é usada como marcador imuno-histoquímico de neurônios catecolaminérgicos e de tumores neuroendócrinos (p. ex., feocromocitoma, neuroblastoma, paraganglioma), pois esses tumores frequentemente apresentam positividade para TH e cromogranina A. - A deficiência de TH causa um distúrbio autossômico recessivo raro, que leva a distonia responsiva à L-DOPA ou a parkinsonismo infantil, manifestando-se com hipotonia, distonia e atraso do desenvolvimento devido à síntese insuficiente de dopamina/noradrenalina. - A perda de neurônios dopaminérgicos (e, portanto, de neurônios TH-positivos) na substância negra é característica da doença de Parkinson. - Relevância farmacológica: a metirosina (alfa-metiltirosina) é um inibidor competitivo da TH usado para controlar o excesso de catecolaminas no feocromocitoma antes da cirurgia.

Compreender a TH é essencial para entender as vias de síntese das catecolaminas, os distúrbios genéticos relacionados e as intervenções farmacológicas que atuam nessa via.