UDP-glicuronosiltransferase

As UGTs são uma superfamília de enzimas (reações de conjugação de fase II) que catalisam a glicuronidação, isto é, a transferência do ácido glicurônico do UDP-ácido glicurônico para um grupo funcional nucleofílico (hidroxila, carboxila, amina, tiol) de substratos lipofílicos, formando glicuronídeos hidrossolúveis que são prontamente excretados na bile ou na urina. Isso difere das reações de fase I (oxidação mediada pelo citocromo P450), pois as reações de fase II em geral não exigem modificação prévia e aumentam diretamente a polaridade.

Os principais substratos incluem bilirrubina, hormônios esteroides, hormônios tireoidianos, ácidos biliares e muitos fármacos (p. ex., paracetamol, morfina, irinotecano, lamotrigina, AINEs). A UGT1A1 é a principal isoforma responsável pela conjugação da bilirrubina no fígado, convertendo a bilirrubina não conjugada (indireta) em bilirrubina conjugada (direta) para excreção na bile.

Importância clínica: - Síndrome de Gilbert: redução leve da atividade da UGT1A1 (~30% do normal) por um polimorfismo no promotor (repetição TA), causando hiperbilirrubinemia não conjugada leve, frequentemente desencadeada por estresse, jejum ou doença. Benigna, não requer tratamento. - Síndrome de Crigler-Najjar: deficiência mais grave da UGT1A1. O tipo I (ausência completa) causa hiperbilirrubinemia não conjugada grave, com risco de kernicterus, e requer fototerapia/transplante hepático. O tipo II (deficiência parcial) é menos grave e responde ao fenobarbital (que induz a expressão da UGT). - Icterícia neonatal: fisiológica, devido à atividade imatura da UGT1A1 ao nascimento. - Interações medicamentosas: a UGT1A1 também glicuronida o metabólito ativo do irinotecano (SN-38); pacientes com atividade reduzida da UGT1A1 (p. ex., síndrome de Gilbert, polimorfismo UGT1A1*28) apresentam maior risco de toxicidade pelo irinotecano (diarreia grave, neutropenia). - Indução enzimática: o fenobarbital e outros indutores aumentam a expressão da UGT1A1, o que é útil terapeuticamente no Crigler-Najjar tipo II e na icterícia neonatal.

Compreender a UGT é essencial para as provas quanto ao metabolismo da bilirrubina, aos diagnósticos diferenciais de icterícia e à farmacogenômica do metabolismo de fármacos.