carbamoil fosfato sintetase

**Reação:** CO2 (como HCO3⁻) + NH4⁺ + 2 ATP → carbamoil fosfato + 2 ADP + Pi. São usados dois ATP. Um ATP ativa o bicarbonato e o outro fosforila o carbamato. A reação é irreversível e é a etapa limitante da velocidade do ciclo da ureia.

**Localização e isoformas:** - **CPS I:** matriz mitocondrial, principalmente no fígado. Usa amônia livre como fonte de nitrogênio. É a enzima do ciclo da ureia e é necessária para a eliminação do nitrogênio. - **CPS II:** citosol. Faz parte da proteína multifuncional CAD (CPS II, Aspartato transcarbamoilase, Di-hidroorotase). Usa glutamina como fonte de nitrogênio. É a etapa limitante da velocidade da síntese de novo de pirimidinas. É inibida por UTP e ativada por PRPP e ATP. O NAG não a regula.

**Regulação da CPS I:** É ativada alostericamente pelo N-acetilglutamato (NAG), produzido pela NAG sintase a partir de acetil-CoA + glutamato. A arginina ativa a NAG sintase. O alto catabolismo de aminoácidos eleva o glutamato e a arginina, o que eleva o NAG e, assim, impulsiona o ciclo da ureia.

**Etapa seguinte:** Carbamoil fosfato + ornitina → citrulina, catalisada pela ornitina transcarbamilase (OTC) na mitocôndria. A citrulina é então exportada para o citosol.

**Importância clínica:** - **Deficiência de CPS I:** autossômica recessiva. Manifesta-se no período neonatal, após o início da alimentação com proteínas, com má aceitação alimentar, vômitos, letargia, hipotonia, convulsões e edema cerebral. Os exames mostram hiperamonemia, alcalose respiratória (a amônia estimula o centro respiratório), BUN baixo, citrulina e arginina baixas e ácido orótico normal ou baixo. - **Deficiência de NAG sintase:** tem o mesmo quadro bioquímico da deficiência de CPS I, mas responde ao ácido carglúmico, um análogo do NAG. - **Deficiência de OTC:** recessiva ligada ao X e o distúrbio do ciclo da ureia mais comum. O carbamoil fosfato se acumula e extravasa para o citosol, onde entra na síntese de pirimidinas. Isso causa **ácido orótico elevado** na urina, com citrulina baixa e BUN baixo. Este é o principal discriminador em relação à deficiência de CPS I, que tem ácido orótico normal ou baixo. - **Fisiopatologia da toxicidade:** O excesso de amônia atravessa a barreira hematoencefálica. Os astrócitos a convertem em glutamina pela glutamina sintetase, o que depleta glutamato e α-cetoglutarato. A glutamina causa edema osmótico (edema cerebral), e a depleção de α-cetoglutarato prejudica o ciclo do TCA e a produção de ATP. - **Tratamento:** Restringir a proteína da dieta. Administrar sequestradores de nitrogênio (benzoato de sódio, fenilbutirato/fenilacetato de sódio), suplementação de arginina ou citrulina e, em alguns casos, lactulose. Usar hemodiálise na hiperamonemia grave. O ácido carglúmico é usado na deficiência de NAG sintase. - **Hiperamonemia adquirida:** A hepatopatia (cirrose) prejudica o ciclo da ureia. O valproato pode causar hiperamonemia por inibição da CPS I e da NAG sintase (a depleção de carnitina também é implicada).

**Mnemônicos de alto rendimento:** - CPS I = ciclo da ureia, mitocôndria, amônia, ativada por NAG. CPS II = pirimidinas, citosol, glutamina. - Hiperamonemia com ácido orótico elevado → deficiência de OTC. Hiperamonemia sem ácido orótico elevado → deficiência de CPS I ou de NAG sintase.