efeito de primeira passagem

**Definição:** Após a absorção oral, os fármacos entram na veia porta e passam pela parede intestinal e pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica. O metabolismo nesses locais (CYP3A4 nos enterócitos e hepatócitos, além do efluxo pela glicoproteína P no intestino) diminui a fração de fármaco ativo que chega à circulação sistêmica.

**Equações principais:** - Biodisponibilidade oral: F = fração absorvida × (1 − razão de extração hepática) × (1 − extração pela parede intestinal). - A administração IV tem F = 1 (100%) por definição. - Razão de extração hepática (RE) = (C_entrada − C_saída)/C_entrada. Fármacos de alta RE (RE >0,7) têm efeito de primeira passagem acentuado. - Para fármacos de alta RE, a depuração hepática é limitada pelo fluxo sanguíneo hepático (dependente do fluxo), e não pela atividade enzimática. Assim, alterações no fluxo sanguíneo hepático (insuficiência cardíaca, cirrose com shunt) os afetam muito.

**Fármacos clássicos com alta primeira passagem (alto rendimento):** - Nitroglicerina (~90%+ extraída): administrada por via sublingual ou transdérmica. - Lidocaína: administrada por via IV ou tópica. O uso oral é ineficaz. - Propranolol e metoprolol: as doses orais são muito maiores que as doses IV. - Morfina: as doses orais são maiores que as parenterais. - Verapamil - Sumatriptana - Testosterona: as formas orais são inativadas, por isso é administrada por injeção, adesivo ou gel, ou como metiltestosterona/derivados 17-alquilados. - Insulina e outros peptídeos: degradados no trato gastrointestinal, por isso são administrados por via parenteral. - Outros: tacrolimo, ciclosporina (CYP3A4 intestinal), midazolam, buspirona, losartana (ativação do pró-fármaco).

**Estratégias para evitar a primeira passagem:** - Sublingual ou bucal: drena para as veias sistêmicas (VCS), e não para a veia porta. - IV, IM, SC, transdérmica, inalatória. - Retal: apenas desvio parcial. As veias retais inferior e média drenam para a VCI, mas a veia retal superior drena para o sistema porta. - Aumentar a dose oral (mas atentar para a variabilidade e para metabólitos tóxicos).

**Significado clínico:** - *Hepatopatia (cirrose):* a diminuição do metabolismo de primeira passagem e o shunt portossistêmico aumentam a biodisponibilidade oral. As doses de fármacos como propranolol e morfina devem ser reduzidas. - *Inibidores do CYP* (suco de toranja inibe o CYP3A4 intestinal, cetoconazol, ritonavir) aumentam a biodisponibilidade de fármacos como sinvastatina, felodipino e ciclosporina. Isso aumenta o risco de toxicidade, incluindo rabdomiólise com estatinas. - *Indutores do CYP* (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, erva-de-são-joão) reduzem a biodisponibilidade. - *Pró-fármacos* que exigem ativação hepática (p. ex., enalapril em enalaprilato, codeína em morfina via CYP2D6, clopidogrel) dependem da conversão de primeira passagem. - *Neonatos:* enzimas hepáticas imaturas reduzem o metabolismo de primeira passagem. - Alguns fármacos (p. ex., sumatriptana, dose de propranolol) apresentam grande variabilidade interindividual devido a diferenças no metabolismo de primeira passagem.

**Pérolas para a prova:** - O efeito de primeira passagem diminui a biodisponibilidade, e não diretamente a meia-vida ou o volume de distribuição. - Se uma questão comparar as doses necessárias por via oral e IV para o mesmo fármaco, pense em efeito de primeira passagem. - Nitroglicerina: via sublingual, início em minutos, evita a primeira passagem hepática. - A lidocaína para arritmias deve ser administrada por via IV.