metabolismo de primeira passagem

**Definição e mecanismo**: Após a administração oral, o fármaco é absorvido no trato gastrointestinal e entra na veia porta, passando pelo fígado antes de alcançar a circulação sistêmica. As enzimas hepáticas (principalmente CYP450, especialmente CYP3A4, além de enzimas de conjugação) e as enzimas da parede intestinal (CYP3A4, efluxo por P-gp) metabolizam uma fração do fármaco, de modo que menos fármaco ativo chega à circulação sistêmica.

**Equações principais**: - Biodisponibilidade oral: F = (ASC oral / ASC IV) × 100 (F por via IV = 100%). - F ≈ fração absorvida × (1 − razão de extração hepática) × (1 − extração pela parede intestinal). - Razão de extração hepática (RE) = (C entrada − C saída)/C entrada. Fármacos de RE alta têm grande efeito de primeira passagem, e seu clearance depende do fluxo (é limitado pelo fluxo sanguíneo hepático).

**Fármacos clássicos de alta primeira passagem** (baixa biodisponibilidade oral): nitroglicerina (~<1% por via oral; usar sublingual), lidocaína (não é administrada por via oral para arritmias), propranolol, morfina, verapamil, labetalol, metoprolol, sumatriptana, testosterona (oral), isoproterenol, imipramina/ADTs (p. ex., amitriptilina), midazolam, hidrocortisona e ciclosporina (CYP3A4 intestinal/P-gp).

**Importância clínica**: - **Escolha da via**: As vias que evitam a primeira passagem incluem IV, IM, SC, sublingual/bucal, transdérmica, inalatória e (parcialmente) retal. A via retal só protege parcialmente: as veias retais superiores drenam para o sistema porta, enquanto as veias retais média e inferior drenam para a circulação sistêmica pelas veias ilíaca interna e pudenda. - **Dose**: As doses orais de fármacos de alta primeira passagem são muito maiores que as doses IV (p. ex., a morfina oral é administrada em dose maior que a morfina IV). - **Hepatopatia/cirrose e shunt portossistêmico**: A redução do metabolismo hepático e o shunt aumentam a biodisponibilidade, o que pode levar à toxicidade de fármacos de RE alta (p. ex., propranolol, morfina); por isso, é necessária redução da dose. - **Interações medicamentosas**: Inibidores da CYP3A4 (suco de toranja, cetoconazol, ritonavir, macrolídeos) reduzem o metabolismo de primeira passagem intestinal e hepático e elevam os níveis de fármacos como felodipino, sinvastatina e ciclosporina. Indutores da CYP (rifampicina, fenitoína, carbamazepina, erva-de-são-joão) reduzem a biodisponibilidade. - **Pró-fármacos**: A ativação na primeira passagem é necessária para alguns fármacos (p. ex., enalapril → enalaprilato, codeína → morfina via CYP2D6, clopidogrel, losartana). - **Metabólitos ativos**: A primeira passagem pode produzir metabólitos ativos (p. ex., propranolol → 4-hidroxipropranolol). - **Nitroglicerina**: A administração sublingual evita a primeira passagem, com início rápido de ação na angina aguda.

**Pontos-chave para provas**: - A primeira passagem reduz a biodisponibilidade, não a meia-vida de eliminação em si. - Redução da primeira passagem (hepatopatia, inibição da CYP, shunts) → aumento de F → possível toxicidade. - Heparina, insulina e outros peptídeos não são administrados por via oral principalmente por causa da degradação gastrointestinal e da má absorção, mas também sofrem metabolismo de primeira passagem ou proteólise. - Diferenciar de **circulação êntero-hepática** (excreção biliar e reabsorção) e de **metabolismo intestinal pré-sistêmico**.