ensaio clínico randomizado

**Definição e delineamento** - Estudo experimental prospectivo; o investigador define a exposição (fármaco, procedimento, intervenção comportamental). - Os participantes preenchem os critérios de inclusão/exclusão, dão consentimento informado e são randomizados para tratamento vs controle. O controle pode receber placebo, tratamento padrão ou um comparador ativo. - Os grupos são acompanhados ao longo do tempo e os desfechos são comparados (p. ex., risco relativo, redução absoluta do risco, razão de risco [hazard ratio]).

**Principais características do delineamento (alto rendimento)** - **Randomização**: Distribui igualmente entre os grupos os fatores de confusão conhecidos e desconhecidos, o que reduz o viés de seleção e a confusão. Sua vantagem é controlar fatores de confusão não mensurados. Os tipos incluem randomização simples, em blocos, estratificada e por conglomerados. - **Ocultação da alocação**: Impede que os investigadores saibam a próxima alocação, o que evita o viés de seleção no recrutamento. - **Cegamento (mascaramento)**: Simples-cego (o paciente), duplo-cego (paciente e investigador), triplo-cego (também os analistas dos dados). O cegamento reduz o viés de desempenho, o viés do observador/de detecção e o efeito placebo. - **Controle com placebo**: Controla o efeito placebo. - **Análise por intenção de tratar (ITT)**: Analisa os participantes nos grupos para os quais foram randomizados, independentemente da adesão ou do cruzamento (crossover). Preserva a randomização, evita o viés de atrito e de cruzamento e é conservadora, podendo, portanto, enviesar em direção à hipótese nula. É a análise primária preferida. - **Análise por protocolo**: Inclui apenas os participantes aderentes. Pode mostrar efeitos maiores, mas é propensa a viés. - **Análise conforme tratamento recebido (as-treated)**: Analisa os participantes de acordo com o tratamento que de fato receberam. - **Ensaio cruzado (crossover)**: Cada participante recebe os dois tratamentos em sequência, separados por um período de washout, de modo que cada um serve como seu próprio controle. É mais indicado para condições crônicas estáveis. - **Equipoise (equilíbrio clínico)**: A incerteza genuína sobre qual braço é melhor é o requisito ético para a realização de um ECR.

**Fases dos ensaios clínicos (FDA)** - Fase 0: Microdosagem; farmacocinética em poucas pessoas. - Fase I: Pequeno número de voluntários saudáveis (ou pacientes, em oncologia); testa segurança, toxicidade e farmacocinética/farmacodinâmica. - Fase II: Pequeno número de pacientes com a doença; testa eficácia e posologia e avalia melhor a segurança. - Fase III: Ensaios grandes, randomizados e multicêntricos que comparam o novo tratamento com o tratamento padrão ou placebo; são os ensaios definitivos de eficácia usados para aprovação. - Fase IV: Vigilância pós-comercialização; detecta efeitos adversos raros ou de longo prazo.

**Pontos fortes** - Maior validade interna entre todos os delineamentos de estudos primários para avaliar intervenções. - Estabelece causalidade e minimiza a confusão.

**Limitações** - Caros e demorados. - Generalização (validade externa) limitada devido aos critérios de elegibilidade rígidos. - Inviáveis ou antiéticos para exposições nocivas (p. ex., tabagismo); usam-se, nesses casos, estudos de coorte ou caso-controle. - Ineficientes para desfechos raros ou doenças com longa latência. - Perda de seguimento (viés de atrito), não adesão e cruzamento podem comprometer os resultados. - Ensaios com poder insuficiente correm o risco de erro tipo II (β). Poder = 1 – β.

**Vieses ainda possíveis** - Viés de atrito, não adesão e quebra do cegamento (p. ex., efeitos colaterais reconhecíveis). - Efeito Hawthorne: os participantes alteram o comportamento porque sabem que estão sendo observados. - Viés de antecipação diagnóstica (lead-time bias), mais relevante em ensaios de rastreamento. - A interrupção precoce por benefício pode superestimar o efeito.

**Hierarquia da evidência (de cima para baixo)** Revisão sistemática/metanálise de ECRs > ECR > coorte > caso-controle > transversal > série de casos/relato de caso > opinião de especialistas.

**Pérolas para a prova** - "Melhor delineamento de estudo para determinar se uma intervenção causa um desfecho" = ECR. - "Melhor forma de reduzir a confusão" = randomização (fase de delineamento). Outros métodos da fase de delineamento são o pareamento e a restrição. A estratificação e a regressão multivariada são métodos da fase de análise. - Um estudo com exposição randomizada, mas sem grupo controle, não é um ECR. - Quando um ensaio é interrompido precocemente por dano ou benefício esmagador, geralmente há envolvimento de um comitê de monitoramento de segurança dos dados (DSMB). - A diretriz CONSORT é o padrão de relato para ECRs. - Resultados estatísticos: p < 0,05 e um IC de 95% que exclui o valor nulo (RR = 1 ou diferença = 0) indicam significância estatística. Redução absoluta do risco (RAR) = risco no controle − risco no tratamento. Número necessário para tratar (NNT) = 1/RAR.