mutação dominante negativa

**Definição:** Um produto gênico mutante que "envenena" ou antagoniza o produto selvagem (wild-type) na mesma célula. O alelo mutante age de modo dominante, e o efeito é perda de função, diferindo, portanto, de um simples alelo de perda de função (haploinsuficiência).

**Fisiopatologia:** - O polipeptídeo mutante é produzido em níveis normais e ainda pode se montar em complexos multiméricos (homodímeros, trímeros, tetrâmeros, polímeros, fibrilas) com subunidades selvagens. - Os complexos mistos resultantes são não funcionais. Se uma proteína necessita de n subunidades, a fração de complexos totalmente normais em um heterozigoto é (1/2)^n. Dímero: 25% do normal. Tetrâmero: cerca de 6% do normal. - Compare com a haploinsuficiência simples (p. ex., um alelo nulo): permanece cerca de 50% da atividade normal. - Compare com o ganho de função: a proteína mutante adquire uma atividade nova ou aumentada.

**Principais exemplos (alto rendimento):** - **Osteogênese imperfeita (colágeno tipo I, COL1A1/COL1A2):** Uma substituição de glicina na repetição Gly-X-Y rompe a tripla hélice. Uma única cadeia pró-α anormal arruína todo o trímero ("suicídio do procolágeno"). As formas graves (p. ex., tipo II, letal perinatal) são causadas por mutações missense dominantes negativas. O tipo I (leve) deve-se a um alelo nulo, ou seja, haploinsuficiência (cerca de 50% do colágeno, um defeito quantitativo). - **Síndrome de Marfan (FBN1):** A fibrilina-1 mutante rompe a montagem das microfibrilas. Também causa sinalização excessiva de TGF-β. - **Síndrome de Li-Fraumeni (TP53):** A p53 mutante forma tetrâmeros com a p53 selvagem e a inativa. Por isso, é necessário apenas um evento (hit) na linhagem germinativa, e a perda de heterozigose (segundo hit) frequentemente se segue. - **Epidermólise bolhosa simples (queratina 5/14):** A queratina mutante rompe as redes de filamentos intermediários. - **Hipercolesterolemia familiar (receptor de LDL, algumas mutações de classe):** Algumas mutações são dominantes negativas, mas a maioria é de haploinsuficiência. - **Síndrome de Ehlers-Danlos (tipos clássico e vascular, p. ex., COL3A1):** Cadeias de colágeno defeituosas são incorporadas ao trímero. - **CFTR dominante negativo, outros:** A fibrose cística (CFTR) é autossômica recessiva, portanto *não* é um exemplo típico. Não confunda. - **Outros:** Fatores de transcrição mutantes que se ligam ao DNA, mas não conseguem ativar a transcrição (p. ex., mutações dominantes negativas de PPARγ causando lipodistrofia e resistência à insulina). Mutantes dominantes negativos da sinalização de receptores/GPCR. Interações mutantes de Rb ou p53 com oncoproteínas (p. ex., as oncoproteínas virais E6/E7 agem de modo funcionalmente semelhante, mas não são mutações).

**Pontos-chave clínicos/de prova:** - Suspeite de mecanismo dominante negativo quando a doença é autossômica dominante e a proteína é estrutural ou multimérica (colágeno, queratina, fibrilina, tetrâmero de p53, tetrâmeros de canais iônicos). - O fenótipo costuma ser mais grave do que o causado por um alelo nulo do mesmo gene (p. ex., osteogênese imperfeita tipo II vs tipo I). - As deficiências enzimáticas geralmente são autossômicas recessivas, porque a maioria das enzimas é monomérica e 50% de atividade é suficiente. Proteínas estruturais e multímeros tendem a ser autossômicos dominantes. - Comparação dos mecanismos: Perda de função (geralmente recessiva) vs. haploinsuficiência (dominante, 50% de atividade é insuficiente) vs. dominante negativa (dominante, <50% de atividade) vs. ganho de função (dominante, atividade nova ou aumentada).

**Notas:** O conceito de "dominante negativo" foi descrito por Herskowitz (1987) no contexto de produtos gênicos mutantes que interferem na função selvagem.