mutação missense

**Definição:** Mutação pontual em que a substituição de um único nucleotídeo altera um códon, resultando na troca de um aminoácido por outro no produto proteico. O comprimento total da proteína não se altera (diferentemente das mutações nonsense ou frameshift).

**Classificação das mutações pontuais (comparação de alto rendimento):** - **Silenciosa:** Alteração do códon, mesmo aminoácido (oscilação/código degenerado, geralmente a 3ª base). Sem alteração funcional. - **Missense:** Alteração do códon, aminoácido diferente. - **Nonsense:** Alteração do códon para um códon de parada (UAA, UAG, UGA) → proteína truncada, frequentemente degradada por decaimento mediado por mutação nonsense (nonsense-mediated decay). Em geral, é a mutação pontual mais grave. - **Frameshift:** Inserção/deleção não divisível por 3 → alteração da matriz de leitura a jusante. Grave. - **Sítio de splicing:** Altera o splicing do mRNA.

**Conservadora vs. não conservadora:** - *Conservadora:* substituição por um aminoácido com propriedades químicas semelhantes (p. ex., Leu→Ile). Frequentemente de efeito leve. - *Não conservadora:* substituição por um aminoácido quimicamente diferente (p. ex., carregado→hidrofóbico, como em Glu→Val). Maior probabilidade de comprometer o dobramento, a carga ou o sítio ativo.

**Transições vs. transversões:** - Transição: purina↔purina (A↔G) ou pirimidina↔pirimidina (C↔T). Mais comum. - Transversão: purina↔pirimidina.

**Mecanismos de efeito:** - Perda de função (sítio ativo alterado, dobramento instável, tráfego prejudicado). - Ganho de função (p. ex., ativação constitutiva de um receptor ou de uma quinase). - Efeito dominante-negativo (a proteína mutante interfere na proteína normal, p. ex., tripla hélice do colágeno na osteogênese imperfeita, substituições de glicina).

**Exemplos de alto rendimento:** - **Doença falciforme:** GAG→GTG no códon 6 da β-globina (Glu→Val); a HbS polimeriza quando desoxigenada. Autossômica recessiva. - **Doença da HbC:** Glu→Lys na mesma posição 6 da β-globina. - **Fibrose cística:** a mutação mais comum, ΔF508, é uma deleção de 3 pb (in-frame, não missense), mas existem muitas outras mutações missense no CFTR. Não confundir. - **Acondroplasia:** mutação missense de ganho de função em FGFR3 (Gly380Arg), autossômica dominante. - **Marfan/osteogênese imperfeita:** mutações missense de glicina podem causar efeitos dominantes-negativos no colágeno. - **BRAF V600E** (Val→Glu): mutação ativadora em melanoma, leucemia de células pilosas, células pilosas e outros; alvo de vemurafenibe/dabrafenibe. - **JAK2 V617F:** policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose primária. - **Fator V de Leiden:** missense Arg506Gln → resistência à inativação pela proteína C ativada → hipercoagulabilidade. - **KRAS G12D/G12C:** missense ativadora em muitos cânceres (G12C é alvo do sotorasibe). - **Fenilcetonúria**, muitos outros erros inatos: numerosos alelos missense em PAH.

**Importância clínica:** - A gravidade é variável e a correlação genótipo-fenótipo depende do local/da química. - Variantes missense de significado incerto (VUS) são um desafio comum em testes genéticos. - Detecção: sequenciamento de Sanger, sequenciamento de nova geração, PCR alelo-específica. A análise de fragmentos de restrição pode detectar algumas (p. ex., MstII para HbS, historicamente).

**Pérolas para a prova:** - "Troca de um único aminoácido, proteína com o mesmo comprimento" → missense. - A mutação missense pode ser de ganho, de perda ou dominante-negativa. - As mutações nonsense geralmente são mais deletérias que as missense; as silenciosas são as menos.