mutação frameshift

**Definição:** Inserção ou deleção (indel) de nucleotídeos em número que não é múltiplo de 3 (±1, ±2, ±4 etc.). Como o código genético é lido em trincas (códons), todos os códons a jusante da mutação são alterados.

**Fisiopatologia:** - O ribossomo lê o mRNA em uma matriz de leitura fixa, definida pelo códon de início (AUG). Um indel desloca essa matriz. - Todos os códons a jusante são lidos de forma incorreta, resultando em uma sequência de aminoácidos desordenada. - Em geral surge, logo adiante, um códon de parada prematuro (UAA, UAG, UGA), produzindo uma proteína truncada. - Transcritos truncados com códons de parada prematuros costumam ser degradados pelo decaimento do mRNA mediado por mutações sem sentido (NMD), o que causa perda de função. - Indels em fase (múltiplos de 3) adicionam ou removem aminoácidos inteiros e geralmente são menos graves. Um exemplo é a deleção ΔF508 no CFTR, que remove 3 nucleotídeos (uma fenilalanina).

**Comparação de gravidade (em geral, da mais grave para a menos grave):** Nonsense e frameshift (especialmente no início do gene) > missense > silenciosa. Mutações frameshift próximas à extremidade 5' de um gene são as mais danosas. As próximas à extremidade 3' podem deixar uma proteína parcialmente funcional.

**Causas:** - Deslizamento da DNA polimerase em sequências repetitivas (microssatélites), como na deficiência de reparo de pareamento incorreto (síndrome de Lynch, HNPCC), que causa instabilidade de microssatélites. - Reparo propenso a erros, como a junção de extremidades não homólogas. - Agentes intercalantes (p. ex., brometo de etídio, corantes de acridina) podem causar inserções ou deleções.

**Associações clínicas de alto rendimento:** - **Distrofia muscular de Duchenne:** Deleções frameshift ou nonsense no gene da distrofina (recessiva ligada ao X) causam ausência de distrofina e um fenótipo grave. Na **distrofia muscular de Becker**, deleções em fase deixam uma distrofina truncada e parcialmente funcional e um fenótipo mais leve. Esse contraste "frameshift vs. em fase" é a questão clássica de prova. - **Doença de Tay-Sachs:** A mutação mais comum é uma inserção de 4 bases (TATC) no gene HEXA, causando deficiência de hexosaminidase A. - **CFTR (fibrose cística):** Há muitas mutações, mas a ΔF508 é a mais comum e é em fase. Não a confunda com uma frameshift. - **BRCA1/BRCA2:** Muitas variantes patogênicas são frameshift (p. ex., BRCA1 185delAG, comum em judeus asquenazes), causando perda de função. - **Síndrome de Lynch:** Defeitos no reparo de pareamento incorreto causam frameshifts em repetições de microssatélites de genes supressores tumorais. - **Hipercolesterolemia familiar, APC (PAF) e outras** também apresentam com frequência variantes frameshift truncantes. - **CCR5-Δ32:** Uma deleção de 32 pb (não múltiplo de 3) causa uma frameshift e confere resistência ao HIV.

**Abordagem terapêutica:** - Oligonucleotídeos antisense de salto de éxon (p. ex., eteplirseno, golodirseno) restauram a matriz de leitura na Duchenne ao pular éxons específicos. Isso converte uma frameshift em uma deleção em fase (semelhante à de Becker).

**Pérolas para a prova:** - A verificação principal é se o comprimento do indel é divisível por 3. Se não for, trata-se de uma frameshift. - Frameshift é um tipo de mutação no nível do DNA. Sua consequência é a perda de função, tipicamente por terminação prematura. - Mutações pontuais (substituições) não podem causar frameshift. Somente indels o fazem. Uma exceção é uma mutação que altera um sítio de splicing, o que pode causar salto de éxon ou retenção de íntron e resultar em frameshift.