mutação por deleção

**Definição:** Perda de material genético, variando de um único nucleotídeo a um segmento cromossômico inteiro ou a um gene inteiro.

**Tipos e consequências:** - **Pequena deleção, não múltipla de 3 (frameshift):** Desloca o quadro de leitura a jusante. Isso geralmente cria um códon de parada prematuro (nonsense a jusante), resultando em uma proteína truncada e não funcional, frequentemente degradada pelo decaimento mediado por nonsense (nonsense-mediated decay). Em geral, é uma perda de função grave. Exemplos: distrofia muscular de Duchenne (deleções com mudança do quadro de leitura ou fora de fase do gene DMD, que codifica a distrofina), doença de Tay-Sachs (inserção de 4 pb em HEXA é um frameshift comum; deleções também ocorrem) e mutações frameshift de BRCA1/2. - **Deleção em fase (múltipla de 3):** Remove um ou mais aminoácidos, mas mantém o quadro de leitura. A proteína pode ser parcialmente funcional. Exemplos: **ΔF508 em CFTR** (deleção de 3 pb que remove a fenilalanina 508, causando dobramento incorreto e degradação da CFTR no retículo endoplasmático; é a mutação mais comum da fibrose cística) e distrofia muscular de Becker (deleções em fase de DMD produzem uma distrofina encurtada, mas parcialmente funcional, de modo que a doença é mais leve que a de Duchenne). - **Deleções grandes (cromossômicas):** Causam perda de genes contíguos. - **Síndrome do cri-du-chat:** deleção de 5p. Choro agudo semelhante ao miado de gato, microcefalia, deficiência intelectual, CIV. - **Síndrome de Williams:** deleção de 7q11.23 (inclui o gene da elastina). Fácies de elfo, estenose aórtica supravalvar, hipercalcemia, personalidade de "festa de coquetel" e boa habilidade verbal. - **Síndrome de DiGeorge (deleção 22q11.2):** CATCH-22 (Cardiac defects, Abnormal facies, Thymic aplasia, Cleft palate, Hypocalcemia) [cardiopatia, fácies anormal, aplasia do timo, fenda palatina, hipocalcemia]. - **Síndrome de Prader-Willi:** deleção paterna de 15q11-q13 (o alelo materno é imprintado e silenciado). Hiperfagia, obesidade, hipotonia, hipogonadismo. - **Síndrome de Angelman:** deleção materna de 15q11-q13. Ataxia, convulsões, riso inapropriado ("happy puppet" [marionete feliz]). - **Outras:** tumor de Wilms (WAGR, 11p13), retinoblastoma (deleção de RB1 em 13q14), alfatalassemia (deleções dos genes da α-globina: 1 deletado = portador silencioso, 2 = traço, 3 = doença da HbH, 4 = Hb Barts/hidropisia fetal) e microdeleções Y da região AZF (infertilidade masculina).

**Mecanismos:** Crossing over desigual durante a meiose, erros na replicação do DNA (deslizamento da replicação), quebras de fita dupla não reparadas (junção de extremidades não homólogas) e translocações desbalanceadas ou quebra cromossômica. O crossing over desigual entre sequências repetitivas causa muitas microdeleções.

**Pontos-chave clínicos/diagnósticos:** - Pequenas deleções podem ser encontradas por sequenciamento. Deleções grandes ou microdeleções necessitam de **FISH**, array CGH (microarray) ou MLPA. O cariótipo padrão detecta apenas deleções grandes (cerca de 5-10 Mb). - A **regra do quadro de leitura** explica Duchenne (fora de fase, grave) versus Becker (em fase, mais leve). A distrofina tem herança recessiva ligada ao X, e o gene de Duchenne é o maior do genoma humano. - A deleção de um alelo de um gene supressor tumoral pode desmascarar o alelo mutante remanescente (perda de heterozigosidade, "segundo golpe" na hipótese dos dois golpes de Knudson). - Em comparação com outras mutações pontuais: silenciosa (mesmo aminoácido), missense (aminoácido diferente), nonsense (parada prematura). As mutações frameshift (inserções ou deleções) geralmente têm o efeito mais grave sobre a função da proteína, depois das mutações nonsense próximas ao início do gene.