receptor de LDL

**Estrutura e função** - Glicoproteína transmembrana codificada pelo gene *LDLR* no cromossomo 19. É expressa principalmente nos hepatócitos, que removem cerca de 70% do LDL, e também no córtex adrenal e nas gônadas (esteroidogênese) e em outras células. - Ligante: ApoB-100 no LDL. Também se liga à ApoE no IDL e nos remanescentes de quilomícrons. A ApoB-48 dos quilomícrons NÃO se liga ao LDLR. - Os receptores se agrupam em fossetas revestidas por clatrina. Segue-se a endocitose mediada por receptor, e o endossomo se acidifica. O LDL se dissocia do receptor, e o receptor é reciclado para a superfície celular. O LDL é levado aos lisossomos, onde os ésteres de colesterol são hidrolisados pela lipase ácida lisossomal em colesterol livre.

**Efeitos intracelulares do colesterol livre (regulação por retroalimentação)** - Suprime a HMG-CoA redutase (etapa limitante da síntese de colesterol) por meio da SREBP-2 (proteína de ligação ao elemento regulador de esteróis). - Ativa a ACAT (acil-CoA:colesterol aciltransferase), que reesterifica o colesterol para armazenamento. - Reduz a síntese de novos receptores de LDL (via SREBP-2).

**PCSK9** - A PCSK9 se liga ao LDLR e o direciona para degradação lisossomal em vez de reciclagem. Isso aumenta o LDL plasmático. - Mutações de ganho de função da PCSK9 causam hipercolesterolemia. Mutações de perda de função resultam em LDL baixo e cardioproteção. - Os inibidores da PCSK9 (evolocumabe, alirocumabe; também inclisirana, um siRNA) aumentam a reciclagem do LDLR e reduzem o LDL.

**Significado clínico** - **Hipercolesterolemia familiar (tipo IIa)**: autossômica dominante. É causada por LDLR ausente ou defeituoso (mais comum), por ApoB-100 defeituosa (*APOB*) ou por ganho de função de *PCSK9*. - Heterozigotos: LDL em torno de 300 mg/dL, com IAM entre os 30 e 40 anos. - Homozigotos: LDL >700 mg/dL, com IAM possível na infância e morte antes dos 20 anos. - Achados: xantomas tendíneos (do tendão de Aquiles), xantomas tuberosos, xantelasma, arco corneano e doença arterial coronariana precoce. - LDL elevado com triglicerídeos normais. - **Estatinas** inibem a HMG-CoA redutase. Isso reduz o colesterol nos hepatócitos, o que ativa a SREBP-2 e aumenta a expressão do LDLR, de modo que mais LDL é removido. São menos eficazes na HF homozigótica, pois há poucos receptores funcionais. - **Resinas de ligação a ácidos biliares** (colestiramina) e **ezetimiba** também aumentam indiretamente o LDLR ao depletar o colesterol hepático. - **Lomitapida** (inibidor da MTP) e **evinacumabe** (inibidor da ANGPTL3) atuam independentemente do LDLR e são usados na HF homozigótica. - **Prêmio Nobel**: Brown e Goldstein (1985) por elucidarem o metabolismo do colesterol mediado pelo LDLR.

**Distinções de alto rendimento** - Hipercolesterolemia familiar: ↑LDL, TG normais, defeito do LDLR. - Abetalipoproteinemia: defeito da MTP, ApoB baixa, má absorção de gorduras, acantócitos. - Disbetalipoproteinemia familiar (tipo III): defeito ApoE2/E2, com remanescentes elevados (IDL e remanescentes de quilomícrons) e xantomas palmares. - A LRP (proteína relacionada ao receptor de LDL) medeia a captação de remanescentes de quilomícrons via ApoE.