agonista beta-2

MECANISMO: Os receptores β2 são acoplados à proteína Gs. A ligação do agonista ativa a adenilil ciclase, que eleva o AMPc e ativa a PKA. A PKA fosforila e inibe a quinase da cadeia leve da miosina e reduz o Ca2+ intracelular. O resultado é o relaxamento da musculatura lisa. Nas vias aéreas, isso causa broncodilatação. Os agonistas beta-2 também aumentam o clearance mucociliar e inibem a liberação de mediadores pelos mastócitos.

OUTROS EFEITOS β2 (fisiologia de alto rendimento): - Relaxamento da musculatura lisa uterina (tocólise): terbutalina, ritodrina. - Vasodilatação das arteríolas da musculatura esquelética. - Aumento da glicogenólise e da gliconeogênese (hepáticas) e da lipólise, o que pode causar hiperglicemia. - Aumento da liberação de renina (predominantemente β1). - Desvio do K+ para dentro das células por meio da Na+/K+-ATPase, causando hipocalemia. Essa é a base para o uso de salbutamol no tratamento da hipercalemia aguda. - Aumento da produção de humor aquoso (β2) e tremor (β2 da musculatura esquelética).

CLASSES DE FÁRMACOS: - Ação curta (SABA): salbutamol (albuterol), levosalbutamol (enantiômero R), terbutalina, metaproterenol. Início em minutos, duração de 4-6 h. Usados para sintomas agudos de asma/DPOC (resgate). - Ação prolongada (LABA): salmeterol (início lento), formoterol (início rápido, pode ser usado na terapia SMART/MART com budesonida), vilanterol, indacaterol, olodaterol, arformoterol. Duração de 12-24 h. Usados para manutenção na asma persistente (sempre com um corticosteroide inalatório) e na DPOC. - O isoproterenol é um agonista β1/β2 não seletivo (não é usado na asma por causa dos efeitos cardíacos).

EFEITOS ADVERSOS: Tremor, taquicardia e palpitações (efeito β1 em doses altas ou taquicardia reflexa por vasodilatação), arritmias, hipocalemia, hiperglicemia, hipomagnesemia, cefaleia, nervosismo e acidose lática (com uso em dose alta ou intravenoso). Pode ocorrer taquifilaxia ou tolerância por infrarregulação dos receptores. A monoterapia com LABA na asma foi associada a aumento de morte relacionada à asma (advertência em destaque [boxed warning] historicamente), portanto os LABA devem ser associados a um corticosteroide inalatório. Os LABA não são indicados para exacerbações agudas.

USOS CLÍNICOS: - Asma: SABA para resgate; corticosteroide inalatório mais LABA (ou corticosteroide inalatório-formoterol) para doença persistente. - DPOC: SABA para sintomas; LABA ± LAMA (tiotrópio, umeclidínio) para manutenção. LABA+LAMA é preferido em muitos pacientes sintomáticos. - Hipercalemia aguda: salbutamol nebulizado (adjuvante). - Trabalho de parto pré-termo: terbutalina (uso limitado; o FDA alerta contra o uso prolongado devido ao risco cardíaco materno). - Anafilaxia: a epinefrina é a primeira linha; os agonistas β2 são adjuvantes apenas para o broncoespasmo.

ASSOCIAÇÕES-CHAVE/PÉROLAS PARA PROVAS: - Os betabloqueadores (especialmente os não seletivos) podem precipitar broncoespasmo em asmáticos. Eles também atenuam a resposta aos SABA. - Compare com os antimuscarínicos (ipratrópio, tiotrópio), que bloqueiam os receptores M3 para causar broncodilatação. O ipratrópio é útil na DPOC e é adicionado nas exacerbações graves de asma. - A teofilina (inibidor de PDE) também eleva o AMPc, mas tem índice terapêutico estreito. - Cromoglicato e nedocromil são estabilizadores de mastócitos. Montelucaste e zafirlucaste são antagonistas do receptor de leucotrienos. Zileuton é um inibidor da 5-lipoxigenase. - A seletividade pelo receptor depende da dose. Doses mais altas perdem a seletividade β2 e causam efeitos cardíacos β1. - Mnemônico de segunda geração: o sufixo "-terol" costuma indicar um agonista β2.