antipsicótico de segunda geração

**Mecanismo:** Os ASG bloqueiam os receptores D2 de dopamina (via mesolímbica, o que reduz os sintomas positivos) e os receptores 5-HT2A de serotonina. O antagonismo 5-HT2A aumenta a liberação de dopamina nas vias nigroestriatal e mesocortical. Acredita-se que isso reduza os SEP e possa ajudar nos sintomas negativos. Os ASG se ligam ao D2 de forma menos firme (dissociação rápida) do que os antipsicóticos de primeira geração (APG). Aripiprazol, brexpiprazol e cariprazina são agonistas parciais D2 ("estabilizadores do sistema dopaminérgico"). Muitos ASG também bloqueiam os receptores H1, M1 e α1, o que causa efeitos adversos.

**Agentes comuns (mnemônico: os nomes frequentemente terminam em "-apina" ou "-idona"):** - Clozapina: antagonista D4 e 5-HT2A. Reservada para esquizofrenia resistente ao tratamento e para reduzir a suicidalidade na esquizofrenia. - Olanzapina, quetiapina: "-apinas"; maior risco metabólico (olanzapina) e sedação. - Risperidona, paliperidona, ziprasidona, lurasidona, iloperidona, lumateperona: risperidona e paliperidona causam a maior hiperprolactinemia entre os ASG. - Aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina: agonistas parciais D2 com baixa carga metabólica. O aripiprazol pode causar acatisia. - Pimavanserina: agonista inverso seletivo de 5-HT2A, usada na psicose da doença de Parkinson. - Agente mais novo não D2: xanomelina-tróspio (agonista muscarínico M1/M4 mais anticolinérgico periférico) é aprovado para esquizofrenia e não é um bloqueador D2 típico.

**Indicações:** Esquizofrenia (sintomas positivos e negativos), mania aguda e manutenção no transtorno bipolar, adjuvante na depressão maior resistente ao tratamento (aripiprazol, quetiapina, brexpiprazol), irritabilidade no autismo, Tourette (risperidona, aripiprazol) e agitação ou psicose em diversos contextos.

**Efeitos adversos (alto rendimento):** - Síndrome metabólica: ganho de peso, resistência à insulina e diabetes, dislipidemia. Maior com clozapina e olanzapina. Monitorar peso/IMC, circunferência abdominal, PA, glicemia de jejum ou HbA1c e lipídios. - Prolongamento do QT: a ziprasidona é o exemplo clássico. Também iloperidona, quetiapina e outros. Verificar ECG basal e eletrólitos. - Específicos da clozapina: agranulocitose (exige monitoramento da CAN por meio de um programa REMS, embora as exigências tenham sido flexibilizadas nos últimos anos), convulsões (redução dose-dependente do limiar convulsivo), miocardite e cardiomiopatia (no início da terapia), sialorreia, hipotensão ortostática e constipação ou íleo. - Hiperprolactinemia (ginecomastia, galactorreia, amenorreia, disfunção sexual): mais com risperidona e paliperidona. - Sedação, efeitos anticolinérgicos e hipotensão ortostática por bloqueio de H1, M1 e α1. - SEP e discinesia tardia: risco menor que com os APG, mas não nulo. A risperidona em doses mais altas apresenta o maior risco de SEP. - A síndrome neuroléptica maligna (SNM) pode ocorrer com qualquer antipsicótico: febre, rigidez em "cano de chumbo", instabilidade autonômica, alteração do estado mental e CK elevada. Tratar com suspensão do fármaco, suporte clínico, dantroleno e bromocriptina. - Advertência em destaque (boxed warning): aumento da mortalidade em idosos com psicose relacionada à demência.

**Comparação entre ASG e APG:** - Os APG (haloperidol, clorpromazina, flufenazina etc.) são principalmente antagonistas D2, com mais SEP, discinesia tardia e elevação da prolactina. Os APG de baixa potência também têm efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos e antiadrenérgicos. - Os ASG têm menor risco de SEP, tendo como principais desvantagens os efeitos metabólicos e cardíacos. - A eficácia nos sintomas positivos é geralmente semelhante, exceto a da clozapina, que é superior na doença refratária.

**Pontos-chave para provas:** - Esquizofrenia resistente ao tratamento (falha de 2 ensaios adequados de antipsicóticos) → clozapina. - Paciente em uso de antipsicótico que desenvolve diabetes ou ganho de peso → suspeitar de olanzapina ou clozapina. - Paciente com galactorreia ou amenorreia em uso de antipsicótico → risperidona. - Paciente com QTc prolongado → ziprasidona. - A distonia aguda é tratada com benztropina ou difenidramina. A acatisia é tratada com β-bloqueador (propranolol) ou benzodiazepínico, ou com redução da dose. A discinesia tardia é tratada com inibidores de VMAT2 (valbenazina, deutetrabenazina). - Formulações injetáveis de longa ação (p. ex., risperidona, paliperidona, aripiprazol, pamoato de olanzapina) são usadas na não adesão.