inibidor seletivo da recaptação de serotonina

MECANISMO: Os ISRSs inibem seletivamente o transportador pré-sináptico de recaptação de serotonina (SERT) nas projeções dos núcleos da rafe, aumentando a serotonina sináptica. O efeito clínico é tardio, de 4 a 8 semanas, provavelmente devido a adaptações a jusante (dessensibilização dos autorreceptores pré-sinápticos 5-HT1A, aumento do BDNF/neuroplasticidade) e não ao aumento imediato da 5-HT.

INDICAÇÕES: Transtorno depressivo maior (primeira linha), transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico, transtorno de ansiedade social, TOC (muitas vezes exige doses mais altas), TEPT, bulimia nervosa (fluoxetina), transtorno disfórico pré-menstrual e ejaculação precoce (uso off-label/paroxetina).

EFEITOS ADVERSOS: - Disfunção sexual (diminuição da libido, anorgasmia, retardo da ejaculação), o motivo mais comum de não adesão. - Desconforto gastrointestinal (náuseas, diarreia), cefaleia, insônia ou sonolência e alterações de peso (a paroxetina causa o maior ganho de peso). - Ativação ou aumento da suicidabilidade no início do tratamento em pacientes com menos de 25 anos (advertência em destaque, boxed warning). Monitorar de perto. - Hiponatremia por SIADH, especialmente em idosos. - Aumento do risco de sangramento (as plaquetas dependem do SERT para a captação de serotonina), especialmente quando combinados com AINEs ou anticoagulantes. - Prolongamento do QT (citalopram, dose-dependente, máximo de 40 mg/dia, 20 mg em idade >60 anos). - Síndrome serotoninérgica: alteração do estado mental, instabilidade autonômica (hipertermia, taquicardia, sudorese), hiperatividade neuromuscular (clônus, hiper-reflexia, tremor) e sintomas gastrointestinais (diarreia). É precipitada pela combinação com IMAOs, ADTs, meperidina, tramadol, linezolida, triptanos, dextrometorfano, erva-de-são-joão, MDMA ou ondansetrona. Tratamento: suspender os agentes causadores, administrar benzodiazepínicos e, se necessário, ciproeptadina (antagonista de 5-HT2A). - Síndrome de descontinuação: tontura, "brain zaps" [choques cerebrais], sintomas gripais, irritabilidade e parestesias. É mais comum com agentes de meia-vida curta (paroxetina, fluvoxamina). A fluoxetina tem o menor risco devido à sua meia-vida longa e ao metabólito ativo norfluoxetina.

PONTOS-CHAVE ESPECÍFICOS DE CADA FÁRMACO: - Fluoxetina: maior meia-vida, forte inibidora da CYP2D6 e exige washout de 5 semanas antes de iniciar um IMAO (2 semanas para os outros ISRSs). É ativadora, portanto deve ser administrada pela manhã. - Paroxetina: maior atividade anticolinérgica, a mais sedativa e a que mais causa ganho de peso, além de forte inibidora da CYP2D6. Está associada a malformações cardíacas no primeiro trimestre, portanto deve ser evitada na gestação. Reduz a ativação do tamoxifeno (CYP2D6). - Sertralina: preferida em cardiopatias (p. ex., pós-IAM) e, com frequência, na gestação e na lactação. Causa mais efeitos colaterais gastrointestinais e diarreia. - Citalopram/escitalopram: menos interações com CYP, mas com risco de prolongamento do QT (maior com citalopram). - Fluvoxamina: usada principalmente no TOC e forte inibidora da CYP1A2.

POPULAÇÕES ESPECIAIS: A exposição no fim da gestação está associada à síndrome de adaptação neonatal e a um pequeno risco de hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (HPPRN). No transtorno bipolar, os ISRSs podem precipitar mania, portanto deve-se usar primeiro um estabilizador do humor.

COMPARAÇÕES: Os ISRSs têm melhor perfil de segurança na superdosagem do que os ADTs (sem efeitos anticolinérgicos, anti-histamínicos ou bloqueadores α1 importantes e sem arritmias fatais em superdosagem típica) e não exigem restrição dietética de tiramina como os IMAOs. Bupropiona e mirtazapina causam menos disfunção sexual. Os IRSNs (venlafaxina, duloxetina) bloqueiam adicionalmente a recaptação de noradrenalina e são úteis na dor neuropática e na fibromialgia.