fluoxetina

**Mecanismo:** Bloqueia seletivamente o transportador pré-sináptico de serotonina (SERT), o que aumenta a 5-HT sináptica. O efeito terapêutico leva cerca de 4-6 semanas, provavelmente por adaptações a jusante, como a dessensibilização dos autorreceptores 5-HT1A e o aumento de BDNF/neuroplasticidade.

**Farmacocinética:** - É metabolizada pela CYP2D6 em norfluoxetina (ativa). A meia-vida é de ~1-3 dias para a fluoxetina e ~7-15 dias para a norfluoxetina. - A fluoxetina é um forte inibidor da CYP2D6 (e um inibidor leve a moderado da CYP2C19). Aumenta os níveis de antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, betabloqueadores (metoprolol) e codeína/tramadol. A codeína e o tramadol são pró-fármacos ativados pela CYP2D6, portanto sua analgesia fica reduzida. - O tamoxifeno também é ativado pela CYP2D6. Evitar a associação com inibidores fortes da CYP2D6, como fluoxetina e paroxetina. - A longa meia-vida significa que é necessário um washout de 5 semanas antes de iniciar um IMAO (2 semanas para a maioria dos outros ISRS).

**Indicações:** - Transtorno depressivo maior (incluindo adolescentes, ≥8 anos; é o ISRS com a evidência pediátrica mais forte) - TOC - Bulimia nervosa (o único fármaco aprovado pela FDA para essa indicação) - Transtorno de pânico - TDPM - Também usada no TEPT, no transtorno de ansiedade social e no transtorno de compulsão alimentar - Combinada com olanzapina (Symbyax) na depressão resistente ao tratamento e na depressão bipolar

**Efeitos adversos:** - Desconforto gastrointestinal, cefaleia, insônia ou ativação, ansiedade no início do tratamento - Disfunção sexual (diminuição da libido, anorgasmia, ejaculação retardada), motivo comum de não adesão - Hiponatremia por SIADH, especialmente em idosos - Aumento do risco de sangramento (depleção de serotonina plaquetária), especialmente com AINEs ou anticoagulantes - Síndrome serotoninérgica, especialmente com IMAOs, meperidina, tramadol, linezolida, triptanos, erva-de-são-joão, MDMA ou dextrometorfano. Apresenta-se com hipertermia, clônus, hiper-reflexia, agitação, sudorese, diarreia e instabilidade autonômica. Tratar com suspensão do fármaco, benzodiazepínicos e ciproeptadina (um antagonista de 5-HT2A). - Advertência em destaque (boxed warning) para aumento da ideação suicida em crianças, adolescentes e adultos jovens (<25 anos) no início do tratamento - Prolongamento do QT (menos que o citalopram) - Pode precipitar mania ou hipomania em transtorno bipolar não diagnosticado - Riscos neonatais: a exposição no primeiro trimestre está associada a um pequeno aumento do risco de malformações cardíacas (a paroxetina é a mais conhecida), e a exposição no terceiro trimestre, a hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido e síndrome de adaptação neonatal

**Síndrome de descontinuação:** A fluoxetina tem o menor risco porque se reduz sozinha de forma gradual. A paroxetina tem o maior risco (meia-vida curta mais efeitos anticolinérgicos). Os sintomas são quadro semelhante à gripe, tontura, "brain zaps" (sensações de choque cerebral), irritabilidade e insônia.

**Comparações de alto rendimento:** - Paroxetina: a mais anticolinérgica, maior ganho de peso, pior síndrome de descontinuação e evitada na gestação. - Sertralina: preferida na doença cardíaca (p. ex., pós-IAM) e tem menor risco de interação medicamentosa. - Citalopram/escitalopram: prolongamento do QT dose-dependente. - Fluoxetina: a meia-vida mais longa, a mais ativadora (menos sedativa) e o único ISRS aprovado para bulimia.

**Pérolas de manejo:** Tomar pela manhã limita a insônia. Verificar o sódio em idosos. Se o paciente estiver trocando a fluoxetina por um IMAO, aguardar ≥5 semanas. Se a resposta for inadequada, aumentar a dose, trocar de fármaco ou fazer potencialização.