ativina

ESTRUTURA: A ativina é um dímero de subunidades β da inibina: ativina A (βA-βA), ativina B (βB-βB), ativina AB (βA-βB). A inibina é um heterodímero de uma subunidade α mais uma subunidade βA (inibina A) ou βB (inibina B). Ambas pertencem à superfamília do TGF-β.

SINALIZAÇÃO: A ativina se liga ao receptor serina/treonina quinase tipo II (ActRIIA/IIB), que recruta e fosforila o receptor tipo I (ALK4). Este fosforila as SMAD2/3 reguladas por receptor, que formam complexo com a SMAD4 (co-SMAD), translocam-se para o núcleo e regulam a transcrição gênica. A inibina bloqueia a ativina ao competir pela ligação ao ActRII (com o betaglicano como correceptor). A folistatina se liga diretamente à ativina e a neutraliza.

FISIOLOGIA REPRODUTIVA (alto rendimento): - A ativina é produzida pelas células da granulosa (mulheres), pelas células de Sertoli (homens) e pela hipófise. Estimula a síntese e a secreção de FSH pelos gonadotrofos. - A inibina B é secretada pelas células de Sertoli (em resposta ao FSH) e pelas células da granulosa, e inibe seletivamente o FSH por retroalimentação negativa. A inibina A é secretada pelo corpo lúteo e aumenta na fase lútea. - Células de Sertoli: o FSH induz a secreção de inibina B, que suprime o FSH. A inibina B baixa é um marcador de espermatogênese comprometida ou de disfunção das células de Sertoli (por exemplo, síndrome de Klinefelter, com FSH alto e inibina B baixa). - Mulheres: a queda da inibina B e o aumento do FSH são um sinal precoce de reserva ovariana diminuída e de menopausa. FSH alto com inibina baixa ocorre na insuficiência ovariana primária. - A ativina também promove o desenvolvimento folicular, a expressão do receptor de FSH nas células da granulosa e a maturação do oócito.

OUTRAS AÇÕES: - Embriologia: indução do mesoderma e padronização do eixo esquerda-direita (o Nodal, que é relacionado, sinaliza pelos mesmos receptores). - Estimula a diferenciação eritroide (originalmente chamada de fator de diferenciação eritroide). - Participa da cicatrização de feridas, da inflamação e da fibrose. A ativina A está aumentada na sepse e em alguns cânceres (caquexia). - Osso e músculo: a ativina e a miostatina (GDF-8) regulam negativamente a massa muscular via ActRIIB. Armadilhas de ligantes da ativina estão sendo estudadas para a perda de massa muscular.

CORRELAÇÕES CLÍNICAS: - Sluspatercepte e sotatercepte são armadilhas de ligantes da ativina/TGF-β. O sluspatercepte (proteína de fusão ActRIIB-Fc modificada) é usado para anemia na β-talassemia e nas síndromes mielodisplásicas, ao promover a maturação eritroide tardia. O sotatercepte (proteína de fusão ActRIIA-Fc) é aprovado para hipertensão arterial pulmonar, ao reequilibrar a sinalização de BMP e ativina. - A inibina A faz parte do teste quádruplo de rastreamento do segundo trimestre: a síndrome de Down (trissomia do 21) mostra ↑ inibina A e ↑ hCG com ↓ AFP e ↓ estriol. - A inibina B e a inibina A são marcadores tumorais dos tumores de células da granulosa do ovário (corpos de Call-Exner, excesso de estrogênio) e dos tumores do estroma dos cordões sexuais. A inibina também está elevada em alguns tumores ovarianos mucinosos. - A fibrodisplasia ossificante progressiva (ganho de função de ACVR1/ALK2) causa resposta aberrante à ativina A e ossificação heterotópica.

PÉROLA DE ALTO RENDIMENTO: O FSH é estimulado pela ativina e pelo GnRH, e suprimido pela inibina. O LH não é inibido diretamente pela inibina. Lembre-se: ativina = FSH ↑, inibina = FSH ↓.