eixo hipotálamo-hipófise-gonadal

**Componentes e fluxo** - O hipotálamo (núcleo arqueado; neurônios de kisspeptina conduzem os pulsos de GnRH) secreta GnRH de forma PULSÁTIL (~a cada 60-90 min). - Os gonadotrofos da adeno-hipófise liberam LH e FSH. - Gônadas: testículos ou ovários produzem esteroides sexuais, inibina e gametas.

**Homem** - O LH atua nas células de Leydig (AMPc; ↑ colesterol desmolase, a etapa limitante) para produzir testosterona. A testosterona é convertida em DHT pela 5α-redutase (genitália externa, próstata) e em estradiol pela aromatase. - O FSH atua nas células de Sertoli para sustentar a espermatogênese e para produzir proteína ligadora de andrógenos e inibina B. - Retroalimentação: a testosterona inibe o GnRH e o LH. A inibina B inibe seletivamente o FSH.

**Mulher** - O LH atua nas células da teca para produzir andrógenos (androstenediona) a partir do colesterol. - O FSH atua nas células da granulosa para induzir a aromatase, que converte andrógenos em estradiol. Este é o modelo de "duas células, duas gonadotrofinas". - Retroalimentação: estrogênio e progesterona em níveis baixos a moderados exercem retroalimentação negativa. O estradiol elevado e sustentado no meio do ciclo exerce retroalimentação positiva, causando o pico de LH e a ovulação (~24-36 h depois). A inibina B inibe o FSH. - Após a ovulação, o LH mantém o corpo lúteo, que secreta progesterona.

**Principais correlações clínicas (padrões laboratoriais)** - Hipogonadismo primário (falência testicular/ovariana): ↓ esteroides sexuais, ↑ LH/FSH. Exemplos: Klinefelter (47,XXY), Turner (45,X), insuficiência ovariana prematura, orquite por caxumba, quimioterapia. - Hipogonadismo secundário (central): ↓ esteroides sexuais, ↓ LH/FSH. Exemplos: tumor hipofisário ou hiperprolactinemia (a prolactina inibe o GnRH), síndrome de Sheehan, amenorreia hipotalâmica funcional (atletas, anorexia, ↓ leptina) e síndrome de Kallmann (falha na migração dos neurônios de GnRH, anosmia, ↓ GnRH). - SOP: ↑ relação LH:FSH, hiperandrogenismo, anovulação, resistência à insulina. - Puberdade precoce: central (ativação precoce do eixo HHG, ↑ LH; tratada com agonista contínuo de GnRH, p. ex., leuprorrelina) vs periférica (↑ esteroides sexuais com ↓ LH/FSH; p. ex., McCune-Albright, tumores). - Esteroides anabolizantes exógenos: a retroalimentação negativa leva a ↓ LH/FSH, atrofia testicular e oligospermia. - Hiperprolactinemia: inibe o GnRH, causando amenorreia/galactorreia nas mulheres e ↓ libido/disfunção erétil nos homens.

**Farmacologia** - O GnRH pulsátil (p. ex., gonadorrelina) é usado para induzir a ovulação na amenorreia hipotalâmica. - Os agonistas contínuos de GnRH (leuprorrelina) dessensibilizam a hipófise após um efeito flare inicial, por isso são usados no câncer de próstata (com um antiandrogênico como a flutamida para bloquear o flare), na endometriose, nos miomas e na puberdade precoce central. - Os antagonistas de GnRH (degarelix, elagolix) suprimem o eixo sem flare. - O clomifeno (SERM) bloqueia os receptores de estrogênio hipotalâmicos, o que ↑ GnRH/LH/FSH para induzir a ovulação. O letrozol (inibidor da aromatase) é a primeira linha para indução da ovulação na SOP. - Os anticoncepcionais orais combinados usam a retroalimentação negativa de estrogênio mais progestagênio para suprimir LH/FSH e impedir a ovulação. - O hCG mimetiza o LH (usado para desencadear a ovulação ou no criptorquidismo/hipogonadismo hipogonadotrófico).

**Pontos de alto rendimento** - GnRH pulsátil estimula; GnRH contínuo inibe. - A inibina atua sobre o FSH; os esteroides sexuais atuam sobre LH e FSH. - Pense: "LH → andrógenos (Leydig/teca); FSH → gametogênese/aromatase (Sertoli/granulosa)." - Investigação inicial da amenorreia: excluir gravidez e, em seguida, dosar TSH, prolactina e FSH/LH para localizar a lesão.