mutação germinativa

**Definição:** Uma mutação germinativa ocorre nas células germinativas (ou em seus precursores) e é incorporada aos gametas. Se o gameta mutado participa da fertilização, o zigoto e todas as células somáticas e germinativas da criança carregam a variante. As mutações germinativas podem ser transmitidas às gerações futuras. As mutações somáticas surgem após a concepção em células não gaméticas, não são hereditárias e ficam limitadas ao clone celular afetado.

**Comparação principal (germinativa vs somática):** - Germinativa: hereditária, presente em todas as células, pode causar doença congênita ou familiar e é detectável no sangue ou em qualquer tecido. - Somática: não hereditária, em mosaico ou restrita ao tumor, e causa habitual dos cânceres esporádicos. Exemplos são BCR-ABL (o cromossomo Philadelphia) na LMC e JAK2 V617F na policitemia vera.

**Herança e penetrância:** - As mutações germinativas seguem padrões mendelianos: autossômica dominante (p. ex., doença de Huntington, síndrome de Marfan, hipercolesterolemia familiar), autossômica recessiva (p. ex., fibrose cística, doença falciforme) ou ligada ao X (p. ex., distrofia muscular de Duchenne, hemofilia A). - Expressividade variável e penetrância incompleta são comuns (p. ex., BRCA1, NF1). - Mutações germinativas de novo surgem no gameta de um genitor não afetado, de modo que a criança é afetada sem história familiar. A idade paterna avançada está associada a mutações pontuais de novo (p. ex., acondroplasia por mutação de FGFR3, síndrome de Marfan, síndrome de Apert).

**Mosaicismo germinativo:** Uma mutação está presente em um subconjunto dos gametas de um genitor, mas não em suas células somáticas. O genitor é fenotipicamente normal, mas há risco de recorrência para os irmãos. Exemplos clássicos são a osteogênese imperfeita tipo II e a distrofia muscular de Duchenne.

**Genética do câncer (alto rendimento):** - Hipótese dos dois eventos de Knudson (two-hit): nas síndromes de câncer hereditário, o primeiro evento (uma mutação em um supressor tumoral) é germinativo, de modo que todas as células carregam um alelo defeituoso. Apenas um evento somático adicional (perda de heterozigosidade) é necessário para perder a função. Por isso, os cânceres hereditários tendem a ter início mais precoce, ser bilaterais ou multifocais e ocorrer em famílias. Nos cânceres esporádicos, ambos os eventos são somáticos. - Síndromes: RB1 (retinoblastoma, osteossarcoma), TP53 (Li-Fraumeni), APC (PAF), MLH1/MSH2/MSH6/PMS2 (Lynch, reparo de pareamento incorreto), BRCA1/2 (câncer de mama, ovário, próstata, pâncreas), VHL, NF1/NF2, MEN1 (gene MEN1) e RET (NEM2), e PTEN (Cowden). - Mutações germinativas de ganho de função em proto-oncogenes são mais raras (p. ex., RET na NEM2).

**Outros mecanismos:** Os tipos de mutação germinativa incluem mutações pontuais (missense, nonsense, silenciosas), mudanças de quadro de leitura (frameshift), mutações em sítios de splicing, deleções ou duplicações e expansões de repetições de trinucleotídeos. As expansões de repetição mostram antecipação (p. ex., doença de Huntington, síndrome do X frágil, distrofia miotônica). As mutações do DNA mitocondrial são germinativas, mas de herança materna, com heteroplasmia e expressão variável (p. ex., MELAS, neuropatia óptica hereditária de Leber).

**Significado clínico:** - O teste germinativo usa sangue ou saliva (painel multigênico). É indicado para cânceres de início precoce, múltiplos tumores primários, forte história familiar ou características tumorais específicas. - Os resultados afetam a vigilância, a cirurgia redutora de risco (p. ex., mastectomia ou salpingo-ooforectomia profilática em portadoras de BRCA, colectomia na PAF), a terapia-alvo (inibidores de PARP em tumores com mutação de BRCA) e o teste em cascata de familiares. - O aconselhamento genético e o Genetic Information Nondiscrimination Act (GINA) protegem os pacientes contra discriminação em planos de saúde e no emprego. - O sequenciamento tumoral pode revelar incidentalmente uma variante germinativa, sugerida por uma fração alélica da variante de cerca de 50% ou 100%.

**Pontos-chave para as provas:** "Presente em todas as células e hereditária" é a marca registrada das mutações germinativas. Um novo distúrbio genético em uma criança com pais saudáveis sugere mutação de novo (considerar idade paterna avançada) ou mosaicismo germinativo. Câncer de início precoce, bilateral ou familiar aponta para uma mutação germinativa em um gene supressor tumoral.