toxina diftérica

**Organismo de origem:** Corynebacterium diphtheriae é um bacilo gram-positivo, em forma de clava, com grânulos metacromáticos (volutina/Babes-Ernst). Apresenta-se em arranjos em "letras chinesas". Somente as cepas lisogenizadas pelo beta-prófago (corinefago β) que carrega o gene *tox* produzem a toxina. A expressão do gene da toxina é regulada pelo repressor dependente de ferro DtxR. A baixa concentração de ferro o desreprime.

**Estrutura:** É uma toxina A-B, um único polipeptídio clivado em dois fragmentos ligados por uma ponte dissulfeto. - Subunidade B (de ligação): liga-se ao precursor do fator de crescimento semelhante ao EGF que se liga à heparina (HB-EGF) nas células do hospedeiro, especialmente células cardíacas e nervosas. Segue-se endocitose mediada por receptor. - Subunidade A (ativa): enzimática. Após a acidificação do endossomo, a A é translocada para o citosol.

**Mecanismo:** A subunidade A catalisa a ribosilação do ADP do fator de elongação 2 (EF-2) em um resíduo de histidina modificado chamado difamida. O NAD⁺ é o doador de ADP-ribose. O EF-2 é inativado, de modo que a translocação durante a síntese proteica eucariótica é bloqueada. A síntese proteica da célula hospedeira cessa e a célula morre. A exotoxina A de *Pseudomonas aeruginosa* tem o mesmo mecanismo.

**Mnemônico:** A difteria e a exotoxina A de Pseudomonas inibem ambas o EF-2. Outras toxinas que fazem ribosilação do ADP: cólera (Gs, ↑AMPc), coqueluche (Gi, ↑AMPc) e a LT da ETEC.

**Características clínicas:** - Difteria respiratória: dor de garganta, febre baixa e pseudomembrana espessa, acinzentada e aderente (epitélio necrótico, fibrina, leucócitos, bactérias) nas tonsilas, faringe ou laringe. Tentativas de removê-la causam sangramento. Pode causar obstrução das vias aéreas. - "Pescoço de touro": linfadenopatia cervical acentuada e edema. - Miocardite: arritmias, bloqueio cardíaco e insuficiência cardíaca. É a principal causa de morte. - Neuropatia: paralisia palatina, depois paralisias de nervos cranianos e, mais tarde, polineuropatia desmielinizante (semelhante à de Guillain-Barré). - Difteria cutânea: úlceras crônicas que não cicatrizam, mais comum nos trópicos.

**Diagnóstico:** - Suspeita clínica, pois o tratamento não deve ser adiado. - Coloração de Gram mostrando bacilos em forma de clava. - Cultura em meio de Löffler (realça os grânulos metacromáticos) e em ágar telurito (colônias negras). - Teste de Elek: imunodifusão que confirma a produção de toxina. A PCR para o gene *tox* também é usada.

**Tratamento:** - Antitoxina diftérica (equina) para neutralizar a toxina circulante não ligada. Ela não neutraliza a toxina já internalizada. - Antibióticos (penicilina ou eritromicina) para erradicar o microrganismo. - Manejo das vias aéreas e monitorização cardíaca. - Isolamento e profilaxia de contatos.

**Prevenção:** A vacina toxoide (toxina inativada por formalina) é administrada como DTaP em crianças e Tdap/Td em adolescentes e adultos. Os reforços são feitos a cada 10 anos. A imunidade é mediada por antitoxina, portanto a vacina previne a doença, mas não a colonização.

**Associações de alto rendimento:** - Conversão lisogênica (toxina codificada por bacteriófago). Outras: toxina Shiga, toxina botulínica, toxina colérica, toxina eritrogênica de *S. pyogenes* e *Clostridium botulinum* tipo C/D (o mnemônico "ABCDEFG": Shiga e toxinas semelhantes à Shiga, Botulinum, Cholera, Diphtheria, Erythrogenic toxin of *S. pyogenes* e *Corynebacterium diphtheriae*). - Populações não vacinadas ou subimunizadas estão em risco, incluindo migrantes e áreas com programas de vacinação interrompidos.