zolpidem

MECANISMO: Modulador alostérico positivo do receptor GABA-A no sítio de ligação dos benzodiazepínicos, seletivo para receptores que contêm a subunidade alfa-1 (BZ1/ômega-1). Isso aumenta a FREQUÊNCIA de abertura do canal de Cl- (como os benzodiazepínicos; os barbitúricos aumentam a DURAÇÃO), causando hiperpolarização neuronal e sedação. A seletividade pela alfa-1 explica o forte efeito hipnótico com atividade ansiolítica (alfa-2), miorrelaxante (alfa-2/3/5) e anticonvulsivante fracas. Os efeitos são revertidos pelo flumazenil (antagonista competitivo do sítio BZ).

FARMACOCINÉTICA: Início rápido (~30 min) e meia-vida curta (~2-3 h), por isso ajuda mais no início do sono do que na manutenção do sono. É metabolizado pela CYP3A4 hepática (principal), além de CYP2C9 e CYP1A2, em metabólitos inativos. É necessária redução da dose em idosos, na insuficiência hepática e em mulheres (o FDA recomenda doses iniciais menores: 5 mg de liberação imediata e 6,25 mg de liberação prolongada para mulheres, devido à depuração mais lenta e aos níveis sanguíneos mais altos na manhã seguinte). Inibidores da CYP3A4 (cetoconazol, ritonavir, claritromicina) elevam os níveis; indutores (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva-de-são-joão) reduzem a eficácia.

USO CLÍNICO: Tratamento de curta duração da insônia (de início do sono). O tratamento de primeira linha da insônia é a TCC-I (terapia cognitivo-comportamental para insônia) associada à higiene do sono; a farmacoterapia é adjuvante.

EFEITOS ADVERSOS (alto rendimento): - Comportamentos complexos do sono (sonambulismo, direção durante o sono, alimentação durante o sono, sexo durante o sono) com amnésia anterógrada do episódio. A advertência em destaque (boxed warning) do FDA (2019) abrange eszopiclona, zaleplona e zolpidem. - Amnésia anterógrada, prejuízo psicomotor no dia seguinte (risco ao dirigir), tontura, cefaleia, sonolência. - Alucinações, confusão e quedas/fraturas em idosos (critérios de Beers: evitar). - Depressão do SNC/respiratória quando combinado com álcool, opioides ou outros sedativos. - Tolerância, dependência e insônia rebote são menos comuns do que com benzodiazepínicos, mas ainda ocorrem. É uma substância controlada da Lista IV (Schedule IV). - Superdosagem: depressão do SNC; tratar com medidas de suporte, e o flumazenil pode ser usado.

PONTOS DISTINTIVOS: - Drogas Z: zolpidem, zaleplona (menor meia-vida, ~1 h), eszopiclona (maior, ~6 h; gosto metálico). Todas atuam no sítio BZ1/alfa-1. - Benzodiazepínicos: não seletivos para BZ1 e BZ2, por isso também têm efeitos ansiolíticos, anticonvulsivantes e miorrelaxantes; alteram a arquitetura do sono (suprimem o sono REM e o sono de ondas lentas). O zolpidem tem menos efeito sobre a arquitetura do sono. - Outros agentes para insônia: ramelteona (agonista de melatonina MT1/MT2; sem potencial de abuso), suvorexante/lemborexante/daridorexante (antagonistas do receptor de orexina; podem causar paralisia do sono e sintomas semelhantes aos da narcolepsia), doxepina em dose baixa (antagonista H1), trazodona (uso off-label). - Caso paradoxal: foi relatado que o zolpidem melhora transitoriamente a consciência em alguns pacientes com distúrbios da consciência (p. ex., após lesão cerebral), e melhora distonia ou sintomas de doença de Parkinson em relatos de caso.

PÉROLA PARA A PROVA: Um paciente encontrado à noite comendo, cozinhando ou dirigindo, sem memória do episódio na manhã seguinte, após iniciar um novo indutor do sono, aponta para zolpidem. Saiba que o flumazenil o reverte e que agentes do sítio dos benzodiazepínicos aumentam a frequência de abertura do canal de Cl-.