Orkambi

O Orkambi foi aprovado em 2015 para pacientes com idade ≥2 anos homozigotos para F508del. O lumacaftor resgata parcialmente a CFTR F508del mal enovelada da degradação no RE, de modo que mais proteína chegue à membrana apical; em seguida, o ivacaftor aumenta a probabilidade de abertura do canal da CFTR na superfície, restaurando o transporte de cloreto. O efeito clínico é modesto (pequena melhora do VEF1, redução das exacerbações) e é limitado por interações medicamentosas (o lumacaftor é um forte indutor da CYP3A) e por efeitos adversos (dispneia, transaminite). O Orkambi foi em grande parte substituído pela combinação elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Trikafta), que é mais eficaz e aprovada para qualquer paciente com pelo menos um alelo F508del. Ponto-chave para as provas: os moduladores só funcionam se uma CFTR funcional puder ser conduzida até a membrana.