6-mercaptopurina

Mecanismo: a 6-MP é um pró-fármaco convertido pela hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase (HGPRT) em nucleotídeos de tioguanina ativos (6-TGNs), que são incorporados ao DNA/RNA, inibindo a síntese de novo de purinas e causando parada do ciclo celular (específica da fase S) em células de divisão rápida, particularmente as células linfoides.

Metabolismo: a 6-MP é metabolizada por duas vias concorrentes - (1) a xantina oxidase a converte em ácido 6-tioúrico inativo e (2) a tiopurina metiltransferase (TPMT) a metila, gerando metabólitos inativos. Pacientes com polimorfismos da TPMT (atividade enzimática reduzida) acumulam níveis tóxicos de nucleotídeos de tioguanina ativos, com risco de mielossupressão grave. Recomenda-se a genotipagem/fenotipagem da TPMT antes de iniciar o tratamento.

Principal interação medicamentosa: o alopurinol (inibidor da xantina oxidase, usado na gota e na prevenção da síndrome de lise tumoral) bloqueia a degradação da 6-MP, aumentando drasticamente a toxicidade. Se forem coadministrados, a dose de 6-MP deve ser reduzida em 60-75%.

Usos clínicos: terapia de manutenção da LLA (frequentemente com metotrexato), doença de Crohn, retocolite ulcerativa e como agente poupador de corticoide em condições autoimunes.

Efeitos adversos: mielossupressão (leucopenia, anemia, trombocitopenia), hepatotoxicidade, pancreatite (especialmente em pacientes com DII) e maior risco de infecções devido à imunossupressão. O uso prolongado pode aumentar o risco de neoplasias secundárias (linfoma).

Monitoramento: hemograma completo e provas de função hepática regularmente; teste da atividade da TPMT antes do início.

Fármaco relacionado: a azatioprina é um pró-fármaco da 6-MP, também usada na DII, em doenças autoimunes e na imunossupressão pós-transplante.