antimetabólitos

Os antimetabólitos atuam como falsos substratos ou inibidores enzimáticos nas vias de síntese de nucleotídeos, interrompendo a replicação do DNA/RNA, e são específicos do ciclo celular (fase S). Principais mecanismos: (1) Metotrexato - inibe a di-hidrofolato redutase (DHFR), bloqueando a conversão de di-hidrofolato em tetra-hidrofolato, necessário para a síntese de purinas/timidina; usado em cânceres (leucemia, linfoma, coriocarcinoma), artrite reumatoide, psoríase e gravidez ectópica; a toxicidade inclui mielossupressão (reversível com resgate com leucovorina), hepatotoxicidade, mucosite e fibrose pulmonar. (2) 5-Fluorouracila (5-FU) - análogo pirimidínico convertido em 5F-dUMP, que inibe a timidilato sintase, diminuindo o dTMP e a síntese de DNA; usada em cânceres colorretal, de pâncreas e de pele (tópica para ceratose actínica/CBC); a toxicidade inclui mielossupressão, mucosite e fotossensibilidade; não é revertida pelo resgate com leucovorina (na verdade, aumenta a toxicidade por estabilização do complexo ternário, usada terapeuticamente). (3) 6-Mercaptopurina (6-MP)/Azatioprina - análogos das purinas ativados pela HGPRT, inibem a síntese de novo de purinas; metabolizados pela xantina oxidase—a toxicidade aumenta com alopurinol; usados na leucemia (LLA) e como imunossupressores (transplante de órgãos, DII, doenças autoimunes); a toxicidade inclui mielossupressão e hepatotoxicidade. (4) Citarabina (ara-C) - análogo pirimidínico que inibe a DNA polimerase; usada na LMA e em linfomas; a toxicidade inclui pancitopenia e anemia megaloblástica. (5) Hidroxiureia - inibe a ribonucleotídeo redutase, bloqueando a síntese de DNA (específica da fase S); usada na LMC, na doença falciforme (aumenta a HbF) e na policitemia vera; a toxicidade inclui mielossupressão grave e desconforto gastrointestinal. Correlações clínicas: os antimetabólitos são fundamentais nos esquemas de quimioterapia combinada e na terapia imunossupressora; compreender seus mecanismos é essencial para prever interações medicamentosas (p. ex., alopurinol + azatioprina) e efeitos adversos cobrados nas provas.