inibidor de tirosina quinase
Resumo
Os inibidores de tirosina quinase (ITQs) são fármacos antineoplásicos de ação alvo-dirigida que bloqueiam a atividade de fosforilação das tirosinas quinases, enzimas envolvidas em vias de transdução de sinal que controlam o crescimento, a proliferação e a sobrevivência celular. São usados em cânceres causados por mutações ou superexpressão de quinases específicas, como a LMC (imatinibe) e alguns cânceres de pulmão (erlotinibe, gefitinibe). Muitos terminam com o sufixo '-nibe' ('-nib').
Detalhes
As tirosinas quinases são enzimas que transferem grupos fosfato do ATP para resíduos de tirosina em proteínas-alvo, ativando cascatas de sinalização a jusante (p. ex., RAS-MAPK, PI3K-AKT) que promovem a divisão e a sobrevivência celular. Em muitos cânceres, mutações ou translocações criam tirosinas quinases constitutivamente ativas que impulsionam a oncogênese. Os ITQs se ligam de forma competitiva ao sítio de ligação do ATP dessas quinases (inibidores de pequenas moléculas) ou, no caso dos anticorpos monoclonais, bloqueiam o domínio extracelular do receptor, interrompendo a sinalização aberrante.
Principais exemplos e associações para as provas: - Imatinibe: inibe a proteína de fusão BCR-ABL na leucemia mieloide crônica (cromossomo Filadélfia, t(9;22)); também inibe c-KIT (GIST) e PDGFR. Principal toxicidade: retenção hídrica, edema, hepatotoxicidade. - Dasatinibe/Nilotinibe: inibidores de BCR-ABL de segunda geração, usados na LMC resistente ao imatinibe. - Erlotinibe/Gefitinibe: inibidores de EGFR usados no câncer de pulmão de células não pequenas com mutações de EGFR. - Sunitinibe/Sorafenibe: ITQs multialvo (VEGFR, PDGFR, c-KIT) usados no carcinoma de células renais e no GIST; a toxicidade inclui hipertensão e síndrome mão-pé. - Vemurafenibe: tecnicamente um inibidor de BRAF (serina/treonina quinase), embora agrupado conceitualmente com os inibidores de quinases alvo-dirigidos, usado no melanoma com mutação BRAF V600E. - Ibrutinibe: inibe a tirosina quinase de Bruton (BTK), usado na LLC/linfoma de células do manto.
Mecanisticamente importante para as provas: entender que são terapias alvo-dirigidas que exploram a dependência de oncogene, em contraste com a quimioterapia citotóxica tradicional, que afeta todas as células de divisão rápida. A resistência pode se desenvolver por mutações secundárias no domínio da quinase (p. ex., a mutação T315I em BCR-ABL, que confere resistência ao imatinibe e exige ponatinibe).
Pérolas clínicas: os ITQs costumam ser mais bem tolerados que a quimioterapia citotóxica, mas têm toxicidades próprias (cardiotoxicidade com certos agentes, erupção cutânea com inibidores de EGFR, prolongamento do QT). Entender o alvo específico da quinase e a neoplasia associada é de alto rendimento para o Step 1, enquanto o uso clínico e o monitoramento da toxicidade são relevantes para o Step 2.
Fontes
- First Aid for the USMLE Step 1
- Katzung's Basic and Clinical Pharmacology
- Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease
- UpToDate: Overview of tyrosine kinase inhibitors in oncology
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