agentes alquilantes

Os agentes alquilantes atuam transferindo grupos alquila para sítios nucleofílicos das bases do DNA, mais comumente a posição N7 da guanina. Isso leva a ligações cruzadas intrafita e interfitas no DNA, quebra das fitas de DNA e pareamento incorreto durante a replicação, desencadeando por fim apoptose em células de divisão rápida. Como atuam diretamente sobre o DNA, e não sobre uma fase específica do ciclo celular, são classificados como agentes inespecíficos para o ciclo celular, sendo eficazes tanto contra células em divisão quanto em repouso (útil em tumores de crescimento lento).

Principais fármacos e associações: - Ciclofosfamida: pró-fármaco ativado pelo citocromo P450 hepático em acroleína (causa cistite hemorrágica, prevenida com mesna e hidratação); usada em linfomas, leucemias e como imunossupressor em doenças autoimunes (p. ex., nefrite lúpica, vasculites). - Mostardas nitrogenadas (mecloretamina): usadas no linfoma de Hodgkin (esquema MOPP). - Nitrosoureias (carmustina, lomustina): atravessam a barreira hematoencefálica, usadas em tumores cerebrais; a toxicidade inclui efeitos no SNC. - Bussulfano: usado na LMC e na ablação da medula óssea antes do transplante; causa fibrose pulmonar e hiperpigmentação. - Cisplatina/carboplatina (análogos da platina): fazem ligações cruzadas no DNA de modo semelhante; usadas em câncer de testículo, ovário e bexiga; a toxicidade inclui nefrotoxicidade, ototoxicidade e neuropatia periférica (prevenidas com amifostina e hidratação). - Temozolomida: alquilante oral usado no glioblastoma.

Toxicidades comuns da classe: mielossupressão (limitante de dose), neoplasias secundárias (especialmente leucemia) devido ao potencial mutagênico e toxicidades específicas de órgãos, como descrito acima. Esses agentes exigem monitoramento do hemograma e, no caso da ciclofosfamida, exame de urina para hematúria.

Pontos de alto rendimento para provas: conhecer o mecanismo (alquilação/ligação cruzada do DNA), a classificação como inespecífico para o ciclo celular, as toxicidades exclusivas de cada fármaco e o papel da mesna na prevenção da cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida.