argininossuccinato sintetase

A ASS1 é uma enzima citosólica expressa principalmente no fígado que catalisa a condensação dependente de ATP de citrulina e aspartato para formar argininossuccinato, liberando AMP e pirofosfato. Essa é a etapa limitante do ciclo da ureia e o ponto em que o nitrogênio do aspartato (o segundo átomo de nitrogênio da ureia) entra na via. O argininossuccinato é posteriormente clivado pela argininossuccinato liase em arginina e fumarato; o fumarato liga o ciclo da ureia ao ciclo do TCA, enquanto a arginina segue para ser clivada pela arginase, formando ureia e ornitina, regenerando o ciclo.

A deficiência de ASS1 causa a citrulinemia tipo I (citrulinemia clássica), um distúrbio autossômico recessivo. Como o bloqueio ocorre após a formação de citrulina, mas antes da formação de argininossuccinato, a citrulina se acumula no sangue e na urina, junto com níveis elevados de amônia. A apresentação clínica na forma neonatal inclui hiperamonemia, letargia, baixa aceitação alimentar, vômitos, convulsões e edema cerebral, frequentemente nos primeiros dias de vida, após a introdução de alimentação contendo proteínas. Existem formas mais leves, de início tardio, com sintomas neurocognitivos variáveis.

O diagnóstico envolve citrulina plasmática elevada (acentuadamente elevada, o que a distingue de outros distúrbios do ciclo da ureia), amônia elevada e acidúria orótica (devido ao excesso de carbamoil fosfato desviado para a síntese de pirimidinas, de modo semelhante à deficiência de OTC, mas a deficiência de OTC é ligada ao X e apresenta citrulina baixa). O tratamento inclui restrição proteica na dieta, suplementação de arginina, fármacos removedores de nitrogênio (fenilbutirato de sódio, benzoato de sódio) e, em casos graves, transplante de fígado.

Pontos de alto rendimento para as provas: distinguir as deficiências das enzimas do ciclo da ureia por seus padrões de metabólitos (níveis de citrulina, ácido orótico, amônia) é uma questão clássica de bioquímica. Deficiência de ASS1 = citrulina alta, amônia alta, acidúria orótica presente (diferente da deficiência de CPS1, que apresenta citrulina baixa e ausência de acidúria orótica).