UMP sintase

A UMP sintase é uma enzima bifuncional citosólica localizada no cromossomo 3q13 que catalisa as duas últimas etapas da via de biossíntese de novo das pirimidinas: (1) a orotato fosforribosiltransferase (OPRT) transfere um grupo ribose-5-fosfato do PRPP para o ácido orótico, formando orotidina monofosfato (OMP), e (2) a OMP descarboxilase converte o OMP em uridina monofosfato (UMP), o precursor de todos os nucleotídeos pirimidínicos (UTP, CTP, dTTP).

A acidúria orótica hereditária resulta de uma deficiência autossômica recessiva da UMP sintase, que bloqueia a síntese de pirimidinas e causa acúmulo de ácido orótico. As manifestações clínicas incluem: anemia megaloblástica que NÃO responde à suplementação de vitamina B12 ou folato (distinguindo-a de outras anemias megaloblásticas), déficit de crescimento, atraso do desenvolvimento e cristais de ácido orótico na urina. É importante notar que NÃO há hiperamonemia, o que a distingue da deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC) — outra causa de acidúria orótica —, na qual o ácido orótico se acumula devido a um defeito do ciclo da ureia, com desvio do excesso de carbamoil fosfato para a síntese de pirimidinas, acompanhado de hiperamonemia.

O tratamento consiste na administração oral de uridina (ou triacetato de uridina), que contorna o bloqueio enzimático ao fornecer UMP diretamente, permitindo a síntese subsequente dos nucleotídeos pirimidínicos e exercendo também inibição por feedback sobre a carbamoil fosfato sintetase II (CPS II), reduzindo a produção excessiva de ácido orótico.

Este tópico é de alto rendimento para distinguir os distúrbios da síntese de pirimidinas dos distúrbios do ciclo da ureia (ambos podem se apresentar com acidúria orótica) e para avaliar a compreensão das vias de síntese de nucleotídeos relevantes para os mecanismos dos quimioterápicos (por exemplo, o 5-FU inibe a timidilato sintase e o metotrexato inibe a di-hidrofolato redutase, ambos a jusante do metabolismo das pirimidinas).